血管內(nèi)淋巴瘤(intravascular lymphoma,IVL)是一種多見于中老年人的罕見惡性腫瘤，發(fā)病率約為百萬分之一，近年來有增多的趨勢[1,2]。
959年由奧地利皮膚病學(xué)家Pfleger和Tappeiner首次描述，1986年，Sheibani等通過免疫組織化學(xué)方法證實IVL本質(zhì)上是一種淋巴細(xì)胞來源腫瘤。
2016年WHO血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤分類中將IVL歸類到成熟B細(xì)胞腫瘤中，是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一種獨特亞型[3]，具有高侵襲性，絕大多數(shù)發(fā)生在結(jié)外。關(guān)于IVL的文獻(xiàn)報道不多，相關(guān)影像的報道更少且多為個案報告[4]。
1 材料與方法
1.1 研究對象
2016年4月至2019年10月，北京協(xié)和醫(yī)院共收治6例經(jīng)病理明確診斷的血管內(nèi)淋巴瘤患者。5例有完整的影像資料，其中1例患者的顱腦MRI未見明顯異常，未納入本研究。4例患者的平均年齡58歲(47～70歲，中位數(shù)58歲)，男女各2例。3例經(jīng)腦活檢確診，1例經(jīng)皮膚活檢確診。
1.2 磁共振成像方法
4例患者在北京協(xié)和醫(yī)院共進(jìn)行了18次頭MRI掃描。每例患者明確診斷之前均至少有一次平掃和增強(qiáng)MRI。所用MRI設(shè)備均為3.0 T磁共振(GE MR750,GE MR750W，西門子Skyra 3.0 T)。檢查序列包括常規(guī)T1WI (TR 1700 ms、TE 12 ms)、T2WI (TR 3620 ms、TE 100 ms)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)(b=0、1000s/mm2，重建ADC圖)，平掃序列還包括FLAIR (TR 8000 ms,TE150 ms,TI 2200 ms)。層厚5～6 mm，間隔1 mm。增強(qiáng)檢查采用T1WI，包括矢、冠、軸3個方位，對比劑為GdDTPA，常規(guī)劑量0.1mmol/kg。2例患者進(jìn)行MRS (單體素，TE 35 ms)檢查，其中1例患者同時進(jìn)行了磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)(TR 42 ms,TE 23 ms)、動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)灌注檢查。
1.3 圖像分析
由兩位醫(yī)師共同回顧分析這些影像資料，重點記錄初診時的MRI影像學(xué)表現(xiàn)特征，包括病變的分布、形態(tài)、數(shù)量、信號強(qiáng)度、強(qiáng)化特征等。并對病歷中記錄的外院的影像表現(xiàn)進(jìn)行分析。最后對照病歷記錄分析病程發(fā)展過程中的影像變化。
2 結(jié)果
2.1 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查
1例以發(fā)熱為癥狀就診，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但影像上有明顯的腦內(nèi)病變，臨床上很快出現(xiàn)嗜血綜合癥，此例經(jīng)皮膚活檢確診。余3例均出現(xiàn)不同的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院均曾診斷過腦梗死并給予腦血管病常規(guī)治療但無效。其中2例曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予激素治療，臨床癥狀有一過性改善。3例患者在病程的早期即出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。這3例均經(jīng)腦組織活檢確診。4例的基本資料及臨床表現(xiàn)見表1，主要的實驗室檢查陽性結(jié)果見表2。4例的LDH、D-Dimer和腦脊液蛋白均不同程度的升高。3例的ESR和hs CRP有較明顯升高。2例進(jìn)行了白細(xì)胞介素的實驗室檢查，IL-10(對淋巴瘤有很高的診斷價值)明顯升高。4例患者均可見腦內(nèi)明顯異常，呈多發(fā)病變，DWI上類似腦梗死病灶。
2.2 影像學(xué)表現(xiàn)
2.2.1 常規(guī)檢查
4例患者均可見腦內(nèi)明顯異常，呈多發(fā)病變，DWI上類似腦梗死病灶，表現(xiàn)為斑片狀或點狀的高信號(圖1～4),ADC圖上呈稍低信號(圖1B)。在T2WI或FLAIR像上，病灶呈稍高信號，與DWI像比較，T2WI上顯示的病灶范圍更大，而且顯示了更多的病灶(DWI上未顯示，圖2B)。T1WI上較大的病灶呈低信號，小病變信號變化不明顯，常不顯示。本組4例患者腦內(nèi)病灶的分布均無法用單一血管分布區(qū)解釋，均可見大腦半球白質(zhì)的受累，其中2例累及基底節(jié)(圖3A)、1例累及雙側(cè)小腦半球，1例累及胼胝體(圖4)。
2.2.2 增強(qiáng)掃描
本組4例患者，有兩例(Case1、Case2)出現(xiàn)強(qiáng)化，Case1左中央旁小葉病灶內(nèi)出現(xiàn)小片狀輕度強(qiáng)化，余病灶無強(qiáng)化。Case2表現(xiàn)為多發(fā)強(qiáng)化灶，呈斑片或斑點狀，強(qiáng)化灶的位置出現(xiàn)在T2WI高信號區(qū)，與DWI高信號并不一致(圖2B、2C)。4例均未見腦膜強(qiáng)化。
2.2.3 MR新技術(shù)
Case1進(jìn)行了MRS、ASL和SWI檢查，MRS (左中央旁小葉病變采樣)顯示N-乙酸門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)減低(提示神經(jīng)元受損)，膽堿(choline,Cho)輕度升高(提示細(xì)胞活躍)，可見巨大的乳酸峰。SWI上左中央旁小葉病變內(nèi)見低信號。ASL顯示所有病變區(qū)均為低灌注。Case 4進(jìn)行了MRS檢查，在DWI高信號病變區(qū)采樣，顯示NAA略減低，Cho輕度升高，有小的脂峰和乳酸峰。
2.2.4 隨診復(fù)查
3例病變在活檢前進(jìn)行多次MRI檢查，DWI上均可見新的高信號病變出現(xiàn)，原DWI上高信號病變范圍可見部分增大，部分消失，呈“此起彼伏”表現(xiàn)。其中一例強(qiáng)化灶肉眼可見顯著的增大(間隔1個月復(fù)查)。4例均在活檢明確診斷IVL后進(jìn)行了化療。3～6個月隨訪可見DWI病變均消失，強(qiáng)化灶消失，部分較大病變遺留軟化灶。雙側(cè)腦室旁白質(zhì)出現(xiàn)對稱的、不同程度的T2/FLAIR高信號，伴不同程度的腦組織萎縮(腦室、腦溝擴(kuò)大)。
2.3 腦血管檢查
病歷記錄中，3例患者進(jìn)行過腦血管檢查，1例數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)可見左側(cè)大腦前動脈額葉皮層分支局部增粗。1例CT血管成像(CTangiography,CTA)顯示動脈硬化表現(xiàn)。3例均行磁共振腦血管成像(MR angiography,MRA)檢查，1例顯示動脈硬化表現(xiàn)，余2例未見異常。
3 討論
3.1 血管內(nèi)淋巴瘤的病理特征與臨床表現(xiàn)
IVL的病理特征是淋巴瘤細(xì)胞在受累器官的小血管和毛細(xì)血管腔內(nèi)增生、聚集，很少累及血管周圍組織，IVL的這種特殊生長機(jī)制尚不明確，可能與缺乏CD29、CD54等粘附因子，導(dǎo)致其外滲缺陷有關(guān)[5]，因為腫瘤細(xì)胞粘附困難，所以很難透過血管壁到達(dá)周圍間質(zhì)[3,6]。IVL可累及全身各個器官，但以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚受累為最常見，該趨向性原因不清，可能與器官的特殊親和力有關(guān)[7]。
臨床表現(xiàn)取決于受累部位，文獻(xiàn)報道主要分為兩型[8]:(1)經(jīng)典型：以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚受累為主[8,9]。皮膚病變主要分布于軀干和四肢，可表現(xiàn)為紅色或紫紅色斑片、斑塊、斑疹或破潰，并伴有陣發(fā)性發(fā)熱；神經(jīng)系統(tǒng)病變主要表現(xiàn)為急性/亞急性腦病，反復(fù)卒中以及認(rèn)知功能下降。(2)亞洲型(噬血細(xì)胞相關(guān)型)：該型以日本報道最多，好發(fā)于骨髓、肝臟、脾臟等，表現(xiàn)為多器官衰竭、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少及嗜血細(xì)胞綜合征[10]。本組4例中，1例屬于亞洲型，以高熱、貧血癥狀首發(fā)入院，并很快出現(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征。3例屬于經(jīng)典型，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)入院，隨著病程進(jìn)展，迅速出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，甚至癡呆癥狀。其中1例伴明顯下肢腫脹和發(fā)熱癥狀。
文獻(xiàn)報道IVL患者多有LDH升高，本組病例支持這種發(fā)現(xiàn)。IL-10的升高對于淋巴瘤的診斷有很大的參考價值，本組有兩例IL-10明顯升高，可惜另外兩例沒有進(jìn)行此項檢查。本組病例中其他的陽性實驗室指標(biāo)還有腦脊液蛋白、D-Dimer、ESR、hs CRP，但這些指標(biāo)并不具有特異性[1,2]。
3.2 影像學(xué)表現(xiàn)和診斷價值
IVL的臨床表現(xiàn)無論發(fā)熱還是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀都不具有特征性。雖然有一些實驗室檢查指標(biāo)可提示淋巴瘤，但初診時一般不會進(jìn)行針對性的實驗室檢查。相反，影像學(xué)檢查往往在就診初期即完成。所以認(rèn)識IVL的影像表現(xiàn)非常重要，可以提示臨床進(jìn)行針對性檢查。本組病例確診前均反復(fù)就診，其中3例曾根據(jù)影像表現(xiàn)診斷過腦梗死，這進(jìn)一步驗證了認(rèn)識IVL影像表現(xiàn)的重要性。
有文獻(xiàn)[11,12]將中樞神經(jīng)系統(tǒng)IVL的MRI異常表現(xiàn)分為4類：(1)梗死樣病灶：提示腫瘤主要累及小動脈，為最常見類型，約占36%;(2)非特異性腦白質(zhì)病變：主要分布于側(cè)腦室旁，可散發(fā)，也可融合成片，也有報道稱與多發(fā)性硬化類似[13]，可能與腫瘤細(xì)胞浸潤血管管壁(特別是毛細(xì)血管)引起慢性缺血有關(guān)；(3)腦膜強(qiáng)化：目前具體機(jī)制不明，推測可能與腫瘤細(xì)胞所致的腦膜血管增粗以及腦膜炎性反應(yīng)有關(guān)；(4)腦橋T2WI高信號：病灶位于腦橋中央，不累及腦橋被蓋及腹外側(cè)區(qū)，病灶無強(qiáng)化，DWI無高信號。推測腫瘤細(xì)胞所致的小靜脈和小動脈閉塞引發(fā)靜脈瘀血或缺血性改變，從而在腦橋中央可見T2WI高信號影。
本組4例均表現(xiàn)為類梗死病灶。最突出的異常表現(xiàn)是DWI上腦內(nèi)多發(fā)的高信號，非常容易誤診為急性或亞急性期梗死灶?？偨Y(jié)本組病例影像表現(xiàn)，筆者認(rèn)為本組4例病變有以下特征與典型的多發(fā)梗死(動脈粥樣硬化、心源性栓塞)不同：(1)病變的分布以雙側(cè)、多發(fā)、白質(zhì)為主，不符合動脈供血區(qū)。(2)雖然DWI上呈高信號，但ADC值降低不明顯，或僅呈輕度減低。仔細(xì)對比DWI圖像和T2WI圖像，可見T2WI上的病變比DWI上的高信號病變更多，范圍更大，且信號多不均勻。IVL的這種影像改變可能反映了其病理特點：腫瘤細(xì)胞增生聚集導(dǎo)致小血管的閉塞，但這種閉塞很可能不是驟然發(fā)生的(不像栓子脫落)，因此其導(dǎo)致缺血病變的發(fā)生相對較緩慢，從而形成DWI上的稍高信號或等信號。T2WI上高信號可能反映了病變處的慢性缺血改變或者血管源性水腫。(3) MRI短期復(fù)查可見DWI高信號病變此起彼伏，部分病變趨于陳舊，但總有新的病變發(fā)生。病史中3例按腦血管病治療無效，而典型腦梗死一般按腦血管病治療有效，且多為單時相。有2例曾應(yīng)用過激素，其臨床癥狀有一過性改善，但影像上有新的病灶出現(xiàn)。(4) T2WI高信號病灶內(nèi)出現(xiàn)了點狀和斑片狀的強(qiáng)化(提示腫瘤細(xì)胞侵犯到了血管外腦實質(zhì))，本組有2例，這在典型的腦梗死中并不常見。
關(guān)于新技術(shù)在IVL的應(yīng)用文獻(xiàn)少有報道，本組1例進(jìn)行了ASL、MRS、SWI檢查。SWI可見病變內(nèi)灶狀出血信號，分析這可能與腫瘤細(xì)胞穿透血管壁引起出血有關(guān)。本例MRS上NAA減低，Cho升高，可見乳酸峰(另1例MRS也有類似表現(xiàn))，但這些表現(xiàn)可見于梗死、腫瘤、脫髓鞘等多種病變，因此不具有特異性。ASL低灌注對于鑒別診斷也沒有提供更多的信息?？傊瑢VL新技術(shù)的表現(xiàn)及認(rèn)識需要更多的病例積累。本組4例IVL化療后，顱內(nèi)DWI高信號均消失，強(qiáng)化灶消失，這說明了化療有效。后期腦室旁出現(xiàn)了對稱的白質(zhì)信號，符合化療后的白質(zhì)病變。
3.3鑒別診斷
當(dāng)IVL影像表現(xiàn)為多發(fā)類梗死病灶時，除了與多發(fā)腦梗死鑒別外，尚需與以下疾病鑒別：
(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：當(dāng)腦實質(zhì)內(nèi)見反復(fù)性、多灶性腦梗死樣病灶時，首先應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎鑒別[14]。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎DSA或CTA檢查可見多發(fā)的中小動脈狹窄。IVL累及的血管更細(xì)小，血管造影不一定發(fā)現(xiàn)異常，本組4例患者中3例進(jìn)行了血管檢查，其中1例CTA及MRA提示腦血管動脈硬化表現(xiàn)，1例DSA檢查提示血管分支增粗，其余未見異常。但二者的臨床表現(xiàn)和影像表現(xiàn)可能存在很大的重疊，兩者都需要腦組織活檢確診。
(2)炎性脫髓鞘病變：炎性脫髓鞘病變包括多發(fā)硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、抗MOG抗體腦脊髓炎等多種疾病。這些病變常表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)病變，脫髓鞘病變的急性期可表現(xiàn)為DWI高信號，也可以出現(xiàn)病灶的強(qiáng)化[15]，有時影像上鑒別診斷困難。針對性的實驗室檢查，特別是脫髓鞘疾病相關(guān)抗體的檢測對于鑒別診斷具有重要意義。
(3)抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibodysyndrome,APS)是一種以血管血栓形成或病理性妊娠為特征，并與抗磷脂抗體(antiphospholipidantibodies,a PL)密切相關(guān)的疾病譜。青年女性多見?？沽字贵w綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變多種多樣，有時可表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)的梗死[16]，需要和表現(xiàn)為多個類梗死灶的IVL鑒別。APS青年妊娠期女性多見，實驗室檢查常見血清a PL升高，炎性指標(biāo)一般正常。
總之，當(dāng)MRI表現(xiàn)為多發(fā)的DWI高信號，不符合血管分布區(qū)，ADC值減低不明顯，T2WI上范圍更大和有更多病變，如果同時臨床上有發(fā)熱或快速的認(rèn)知功能下降，要想到血管內(nèi)淋巴瘤的可能。短期影像隨診非常必要，?？梢娦掳l(fā)DWI高信號病變出現(xiàn)。再結(jié)合實驗室檢查以及病情變化，當(dāng)高度疑診此病時，應(yīng)盡快進(jìn)行皮膚或腦活檢明確診斷。
利益沖突：無。
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出院醫(yī)囑：張金彩,時傳迎,李明利,有慧,馮逢.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)淋巴瘤的影像表現(xiàn)：附4例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].磁共振成像,2020,11(10):900-903.
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