Rasmussen綜合征(rasmussensyndrome，RS)，又稱Rasmussen腦炎，是一種兒童期起病、致使一側大腦半球皮質萎縮的進行性多灶性腦病[1]。臨床表現(xiàn)為局灶性難治性癲癇(20%)、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)(epilepsiapartialiscontinua，EPC)(50%)和進行性神經(jīng)功能缺損(偏癱、偏盲、智力下降等)[2]。其病因不明，以前認為屬于病毒性腦炎，現(xiàn)多認為是一種自身免疫性疾病。進行性一側大腦半球萎縮、灰質或白質內(nèi)T2和/或FLAIR異常高信號是RS患者典型的影像學改變[3，4，5]。組織學呈現(xiàn)慢性病毒性腦炎的病理形態(tài)。其正確診斷需要綜合臨床病史、影像和病理特點綜合分析。而影像學改變和病理形態(tài)是RS區(qū)別于其他癲癇相關性疾病的主要表現(xiàn)，也是該病的診斷要點。本文通過回顧分析我院3例RS的臨床和影像學資料，并復習其大腦半球切除標本的病理組織學形態(tài)，以提高對該疾病的認識。
例1女性，6歲。發(fā)作性肢體抽搐伴左側肢體乏力2年余，加重3個月?；純?歲時曾有高熱病史，其后出現(xiàn)發(fā)作性肢體抽搐，伴牙關緊閉、咬傷舌部，進而出現(xiàn)左側肢體乏力、不自主運動等癥狀。近3個月左側肢體乏力明顯加重，無法自己行走，抽搐較前發(fā)作頻繁。發(fā)病后患兒記憶力、計算力和定向力等明顯降低，左側肢體肌力、肌張力均降低，病理征左側(+)、右側(-)。MRI示右側顳島葉、中央?yún)^(qū)及臨近額葉、頂葉病變，病灶內(nèi)多個腦回萎縮、腦組織軟化，右側腦室擴大(圖1)，F(xiàn)lair像示白質內(nèi)異常高信號。
例2男性，27歲。發(fā)作性跌倒、四肢抽搐意識喪失12年，后逐漸出現(xiàn)左側上、下肢體進行性癱瘓?；颊叱錾?個月時患腦炎，無出生窒息史。MRI示右側大腦半球萎縮，以額顳葉、中央?yún)^(qū)及島葉為著。
例3女性，9歲。無明顯誘因突發(fā)抽搐6年，以“病毒性腦膜炎”治療無好轉，后抽搐加重，頭向左轉，雙手握拳，四肢伸直抽動，發(fā)病以來智力明顯下降，精神發(fā)育遲滯，與外界交流能力差，生活不能自理，每日發(fā)作10次左右，癲癇治療效果不明顯。MRI示右側大腦半球萎縮，腦回窄小，腦室擴大，并同側顳角擴大。
送檢標本首先行肉眼觀察，垂直皮質每隔3mm平行切片，沿一致方向依次排開觀察病變范圍及質地，拍照后將組織固定于4%中性甲醛中，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法。所用抗體GFAP、Olig-2、Neu-N、CD3、CD4、CD8、grazyme-B、CD20、CD79α、CD38、CD138和CD68均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。用已知陽性切片作為陽性對照，用PBS代替一抗作為陰性對照。
胞膜或胞核呈棕黃色為(+)，無背景染色。
例1：分塊送檢右顳葉、右中央?yún)^(qū)、右扣帶回及右海馬組織，大小3cm×1.5cm×1.2cm~6cm×4.5cm×3cm，表面附腦膜，部分腦回窄小、腦溝加深；切面質韌，皮白質分界不清，局部見軟化灶形成。例2：送檢腦組織2份，一為額葉中央?yún)^(qū)灰白、灰褐色腦組織、塊，大小5.5cm×4cm×3cm，切面灰白、灰紅色，實性質軟；另一為顳葉灰白色腦組織、塊，大小3.5cm×3cm×2cm，切面灰白色，皮白質分界不清，有灶性出血。例3：送檢右側大腦半球切除標本，灰白色腦組織、塊，大小15cm×6cm×3cm，表面腦回萎縮；切面皮層變薄，皮白質分界不清，至灰黃色，質硬韌，可見軟化灶，以額顳葉為重。
例1：病變腦組織蛛網(wǎng)膜增厚，蛛網(wǎng)膜下腔增寬，蛛網(wǎng)膜下腔及腦實質內(nèi)大量淋巴細胞浸潤，血管周圍淋巴袖套形成(圖2)；皮質內(nèi)神經(jīng)元顯著丟失甚至消失，膠質細胞反應性增生、膠質瘢痕形成，局部皮層海綿水腫和空洞形成(圖3，4)；局灶見小膠質結節(jié)、嗜神經(jīng)現(xiàn)象和衛(wèi)星現(xiàn)象等(圖5)。例2：皮質內(nèi)膠質細胞增生、神經(jīng)元輕度減少，淋巴細胞散在浸潤，偶見血管周圍淋巴細胞袖套形成；局部見膠質結節(jié)形成及嗜神經(jīng)細胞現(xiàn)象，部分神經(jīng)元退行性改變。例3：病變皮質顯著萎縮，皮質內(nèi)神經(jīng)元嚴重脫失，膠質細胞顯著增生，并見散在的小膠質細胞結節(jié)；皮質內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下腔大量淋巴細胞浸潤，伴血管周圍淋巴細胞袖套形成；局部皮質顯著萎縮呈緞帶樣并鈣化，白質疏松水腫(圖6)。3例病毒包涵體均(-)。
Neu-N染色顯示皮質內(nèi)神經(jīng)元顯著較少、局部消失(圖7)；增生的膠質細胞胞質GFAP(+)，胞核Olig-2(+)(圖8)；浸潤的淋巴細胞CD3和CD8(+)(圖9)，CD4、CD20和CD79α(-)；組織細胞CD68(-)，CD38和CD138(-)。
病理診斷：Rasmussen綜合征(Rasmussen腦炎)。
3例患者定期電話隨訪，目前已隨訪3.5~8年，2例癲癇控制良好，未再發(fā)作，肢體功能逐漸恢復；1例術后3年感冒后出現(xiàn)愣神，發(fā)作頻率1~2次/年。
Rasmussen綜合征是一種兒童期起病，致使一側大腦半球皮質萎縮和進行性神經(jīng)功能缺損的進行性多灶性腦病[1]。其病因不明。Rasmussen根據(jù)患者腦組織的免疫反應(如淋巴細胞浸潤和小膠質細胞結節(jié))提出本病可能系病毒感染所致[5]。現(xiàn)多認為是一種自身免疫性疾病，目前有兩種學說：其一為谷氨酸受體抗體介導的體液免疫；另一種就是神經(jīng)膠質細胞和T淋巴細胞介導的細胞免疫[6，7，8，9]。臨床分為3期：①前驅期：以偏側抽搐及輕偏癱為特點，偏癱持續(xù)時間平均7.1個月(數(shù)月至8.1年)。②急性期：特征是頻繁的癲癇發(fā)作和進行性偏癱，癲癇發(fā)作常表現(xiàn)為EPC，伴進行性的偏癱、偏盲和認知功能障礙平均持續(xù)時間8個月。③后遺癥期：以進行性智能減退為特點，癲癇發(fā)作頻率可有所減少，隨病情進展可有精神癥狀和智力減退，漸進性的精神神經(jīng)心理損害和大腦半球的進行性萎縮[10，11，12]。2005年Bein等[2]將RS診斷標準分為A、B兩部分。A部分：①局灶性癲癇(有或無持續(xù)性局灶性癲癇)；②腦電圖示一側大腦半球慢波伴或不伴癲癇樣放電；③MRI示一側大腦半球皮質萎縮伴至少下列之一：灰質或白質T2/FLAIR高信號，同側尾狀核頭高信號或萎縮。B部分：①持續(xù)性局灶性癲癇或進行性一側皮質損害；②MRI示進行性一側半球灶性萎縮；③組織病理學檢查示腦組織T細胞和小膠質細胞浸潤。如果腦組織中出現(xiàn)較多的巨噬細胞、B細胞性和漿細胞或病毒包涵體則可排除RS。如果具備A部分3項指標或B部分2項指標，即可診斷為RS。由此標準看來，Rasmussen腦炎的診斷包括了臨床癥狀、影像以及病理形態(tài)等綜合因素，我們在最初篩選RS病例時有15例影像考慮Rasmussen腦炎，但因臨床無局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)或進行性神經(jīng)功能缺損，或有明確的乙型腦炎病史予以排除；即使臨床癥狀和影像均支持，但病理形態(tài)僅表現(xiàn)為局灶性皮質發(fā)育不良或瘢痕腦回，也不足以診斷，最終篩選出3例符合診斷標準的RS病例。
組織學改變，Rasmussen腦炎腦組織的大體改變因發(fā)病時間及病程長短而不同，典型病變表現(xiàn)為皮質瘢痕及海綿水腫、皮質萎縮和膠質顯著增生。鏡下組織學改變也因病變分期不同而不同。以前認為，Rasmussen腦炎表現(xiàn)為慢性腦炎的過程：淋巴細胞形成袖套及腦實質浸潤、小膠質結節(jié)形成、噬神經(jīng)現(xiàn)象和反應性膠質增生。而事實上，大多數(shù)RS病例顯示，一個從活性期到終末期的譜系[1]。Freeman和Hart等[1，12，13]將Rasmussen腦炎的病理改變分為4期：Ⅰ期(早期)：T淋巴細胞輕~中度浸潤，少數(shù)形成血管周圍袖套；局灶小膠質結節(jié)形成；輕度~局灶膠質細胞增生，神經(jīng)元輕度丟失。Ⅱ期(中間期)：大腦皮質彌漫炎癥和膠質細胞增生。T淋巴細胞明顯浸潤、血管周圍袖套形成，小膠質細胞激活和彌漫膠質結節(jié)形成，中、重度神經(jīng)元丟失和反應性膠質增生。至少一個受累的腦回出現(xiàn)壞死和空洞形成；Ⅲ期(晚期)：活性和陳舊性病變混合存在，大腦皮質各層均出現(xiàn)變性和膠質細胞增生，神經(jīng)元丟失嚴重，伴隨斑片狀的淋巴細胞浸潤和不同程度的膠質細胞激活。Ⅳ期(終末期)：大腦皮質各層均出現(xiàn)囊性變和彌漫性膠質細胞增生，神經(jīng)元嚴重丟失或罕見神經(jīng)元，少量淋巴細胞浸潤，罕見或無小膠質結節(jié)形成。免疫表型反應性增生的星形細胞GFAP陽性，Neu-N染色顯示皮質內(nèi)神經(jīng)元數(shù)量的改變；間質及血管周圍浸潤的淋巴細胞大多數(shù)是CD3陽性的T淋巴細胞，而這些T細胞以CD8陽性的細胞毒淋巴細胞為主，端粒酶顆粒陽性；B淋巴細胞標記物(如CD20、CD79α)以及漿細胞標記物(CD38、CD138和VS38c)均陰性，表明RS缺乏漿細胞和B淋巴細胞。此外，雖然病變組織內(nèi)可見CD68陽性的細胞，但其形態(tài)是激活的小膠質細胞，而非巨噬細胞。對各種病毒抗原的免疫組化染色通常陰性[2，14]。本組例1和例3顯示中間期-終末期病變混合存在，大腦皮質及蛛網(wǎng)膜下腔小淋巴細胞彌漫分布、血管周圍淋巴細胞袖套形成；局部小膠質細胞激活和彌漫性膠質結節(jié)形成；并出現(xiàn)重度皮質內(nèi)神經(jīng)元丟失和膠質細胞增生；伴腦組織壞死和空洞形成。例2顯示皮質內(nèi)膠質細胞增生，神經(jīng)元輕度減少，淋巴樣細胞散在浸潤，偶見血管周圍淋巴細胞袖套形成；局部見膠質結節(jié)形成及嗜神經(jīng)細胞現(xiàn)象，部分神經(jīng)元退行性變，病理形態(tài)表現(xiàn)為早期病變。3例免疫組化示皮質內(nèi)Neu-N陽性神經(jīng)元顯著減少，部分區(qū)域消失，而GFAP陽性細胞則明顯增多；皮質內(nèi)及血管周圍浸潤的淋巴細胞CD3和CD8均陽性，而B細胞性、漿細胞、組織細胞標記均陰性，與Rasmussen腦炎的免疫表型符合。組織病理學改變結合患者長期癲癇持續(xù)發(fā)作且病變呈進行性進展，大腦半球的異常放電以及影像學顯示大腦半球的萎縮，Rasmussen腦炎的診斷可確立。
Rasmussen腦炎主要呈慢性腦炎的病理改變，因此需要與各種感染性疾病鑒別。①急性病毒性腦膜腦炎：Rasmussen嚴格的單側半球受累，特征性的臨床表現(xiàn)，且后者可找到病毒導致的細胞病理改變和病毒抗原等可予以排除。②亞急性硬化性全腦炎(麻疹)或風疹：雙側大腦半球受累，前者可找到Cowdry包涵體，而風疹則表現(xiàn)為白質和灰質深層的壞死性血管炎，而皮質保留。③朊蛋白?。和砥赗asmussen以囊性破壞、海綿水腫和膠質細胞增生為主，與朊蛋白病有重疊；Rasmussen晚期少量有炎細胞浸潤以及缺乏穗球型的淀粉樣斑塊沉積(PrP蛋白)可予以鑒別。④其他：由于其難治性癲癇的臨床表現(xiàn)，Rasmussen還需要與局灶性皮質發(fā)育不良、HME、結節(jié)硬化綜合征及Sturge-weber綜合征等相關的單側大腦半球癲癇綜合征鑒別。此外，Rasmussen晚期出現(xiàn)腦組織壞死和空洞，因此，需要與代謝性疾病(如線粒體腦病)鑒別。
病變大腦半球切除術(尤其是功能性大腦半球切除術)是治療Rasmussen的唯一有效方法。部分腦組織切除無效，因為Rasmussen會在半球的殘余組織內(nèi)進展。一項研究表明，65%患者半球切除術后癲癇得以控制，且不會產(chǎn)生神經(jīng)功能損害；主張盡早手術，病程越短，年齡越小，手術效果越好[2，15]。本組3例目前隨訪3.5~8年，2例癲癇控制良好，未再發(fā)作，肢體功能逐漸恢復；1例術后3年出現(xiàn)癲癇小發(fā)作。
參考文獻（略）
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