抗體是一種由效應(yīng)B細(xì)胞分泌的免疫球蛋白，協(xié)助免疫系統(tǒng)鑒別、中和抗原或其他外來(lái)物質(zhì)。1975年，Kohler和Milstein首先建立了雜交瘤技術(shù)。該技術(shù)通過(guò)體外持續(xù)培養(yǎng)骨髓瘤細(xì)胞，融合可分泌抗體的B淋巴細(xì)胞，再次經(jīng)黃嘌呤氨基蝶呤胸苷篩選及克隆化得到大量單克隆細(xì)胞株。這一技術(shù)為治療性單克隆抗體的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
抗體是具有4條多肽鏈的對(duì)稱結(jié)構(gòu)，其中2條較長(zhǎng)、相對(duì)分子量較大的相同的重鏈（H鏈）；2條較短、相對(duì)分子量較小的相同的輕鏈（L鏈）。鏈間由二硫鍵和非共價(jià)鍵聯(lián)結(jié)形成一個(gè)由4條多肽鏈構(gòu)成的單體分子。輕鏈有κ和λ兩種，重鏈有μ、δ、γ、ε和α五種。 整個(gè)抗體分子可分為恒定區(qū)和可變區(qū)兩部分。在給定的物種中，不同抗體分子的恒定區(qū)都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列?？勺儏^(qū)位于'Y'的兩臂末端。在可變區(qū)內(nèi)有一小部分氨基酸殘基變化特別強(qiáng)烈，這些氨基酸的殘基組成和排列順序更易發(fā)生變異區(qū)域稱高變區(qū)。高變區(qū)位于分子表面，最多由17個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，少則只有2～3個(gè)。高變區(qū)氨基酸序列決定了該抗體結(jié)合抗原抗原的特異性。一個(gè)抗體分子上的兩個(gè)抗原結(jié)合部位是相同的，位于兩臂末端稱抗原結(jié)合片段（antigen-binding fragment, Fab）。'Y'的柄部稱結(jié)晶片段（crystalline fragment,FC），糖結(jié)合在FC 上。
單克隆抗體的發(fā)展經(jīng)歷了四個(gè)階段，分別為：鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。
鼠源性單克隆抗體（-omab，莫單抗）：鼠雜交瘤單克隆抗體主要是將來(lái)源于免疫接種過(guò)的小鼠的B 細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合，繼而篩選出既能無(wú)限增殖又能分泌抗體的鼠雜交融合細(xì)胞，進(jìn)而進(jìn)行篩選、抗體制備和抗體純化。
嵌合性單克隆抗體（-ximab，昔單抗）：指用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列，形成一個(gè)人-鼠雜合的抗體。其研制程序快，可大幅度降低異源抗體的免疫原性，卻幾乎保持親本鼠單抗全部的特異性和親和力。另外，它還具有人抗體的效應(yīng)功能，如補(bǔ)體固定、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC，antibody dependent cell-mediated cytotoxicity）等。
人源化單克隆抗體（-zumab，珠單抗）：利用現(xiàn)有的無(wú)數(shù)已詳細(xì)分析過(guò)的小鼠抗體，取其與抗原直接接觸的那段抗體片段（互補(bǔ)決定區(qū)，CDR）與人的抗體框架嫁接，經(jīng)親和力重塑，可維持其特異性和大部分的親和力，同時(shí)幾乎去除免疫原性和毒副作用。
全人源單克隆抗體（-umab）：其抗體的可變區(qū)和恒定區(qū)都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。全人源抗體制備的相關(guān)技術(shù)主要有：人雜交瘤技術(shù)、EBV 轉(zhuǎn)化 B 淋巴細(xì)胞技術(shù)、噬菌體顯示技術(shù)（phage display）、轉(zhuǎn)基因小鼠抗體制備技術(shù)（transgenic mouse）和單個(gè)B細(xì)胞抗體制備技術(shù)等。
由人源化和全人源抗體制備的人源化和全人源抗體藥物因其具有高親和力、高特異性、毒副作用小的特點(diǎn)，克服了動(dòng)物源抗體及嵌合抗體的各種缺點(diǎn)，已經(jīng)成為了治療性抗體藥物發(fā)展的必然趨勢(shì)。
截止發(fā)稿之時(shí)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)50余種單克隆抗體類(lèi)藥物，其中多個(gè)藥物實(shí)現(xiàn)了超級(jí)重磅炸彈級(jí)別的銷(xiāo)售額。本文在2017年發(fā)表的《單克隆抗體藥物研究進(jìn)展》一文（作者趙晨曦等）的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了各種單抗藥物的國(guó)內(nèi)申報(bào)情況與國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況。
1靶向腫瘤相關(guān)分子單克隆抗體進(jìn)展
迄今為止，治愈腫瘤仍然是臨床治療面臨的挑戰(zhàn)。當(dāng)手術(shù)、放療和化療無(wú)法控制腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，抗體成為腫瘤治療的重要輔助手段。與傳統(tǒng)藥物相比，治療性抗體不僅可以反復(fù)給藥，同時(shí)具有高靶向性、低毒副作用和療效好等特征。下文根據(jù)單克隆抗體作用特點(diǎn)，通過(guò)抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子、激活針對(duì)腫瘤的免疫固有性和適應(yīng)性及抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物3個(gè)方面介紹單克隆抗體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
1.1 抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子
1.1.1.1 概述
B淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志物CD20初始表達(dá)于Pro-B細(xì)胞(CD45R ，CD117 )，隨著B(niǎo)細(xì)胞的成熟表達(dá)不斷增加。CD20在分化成熟的漿細(xì)胞、正常造血干細(xì)胞及其他類(lèi)型造血細(xì)胞系均無(wú)表達(dá)。因此，CD20成為治療B淋巴細(xì)胞白血病的分子藥靶。
1.1.1.2代表藥物
（1）Rituximab，中文名利妥昔單抗，商品名Rituxan，美羅華。
由羅氏公司開(kāi)發(fā)，1997年11月獲得FDA批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療。利妥昔單抗是一種靶向CD20的嵌合型單克隆抗體，不僅能夠直接抑制B細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)CD20 B細(xì)胞凋亡，同時(shí)可通過(guò)ADCC和CDC殺死腫瘤細(xì)胞。
根據(jù)羅氏公司的2016年年報(bào)，美羅華2016年總銷(xiāo)售額達(dá)73億瑞士法郎。
美羅華已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市最近的中標(biāo)信息，10mL:0.1g與50mL:0.5g規(guī)格的單價(jià)分別為3780元與17431.7元。
目前，國(guó)內(nèi)僅有正大天明申報(bào)了利妥昔單抗注射液，且已于2016年9月4日獲準(zhǔn)臨床。
（2）Ibritumomab Tiuxetan，中文名替伊莫單抗，商品名Zevalin。
由Spectrum Pharms公司研發(fā)，2002年2月獲FDA批準(zhǔn)。替伊莫單抗是一種典型放射性同位素偶聯(lián)物。替伊莫單抗除促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，亦可募集放射性核素如α粒子或β粒子進(jìn)入藥靶，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷效果。
本品尚未進(jìn)口至中國(guó)，進(jìn)口臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)中。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申請(qǐng)記錄。
（3）Ofatumumab，中文名奧法妥木單抗，商品名Arzerra。
由諾華公司研發(fā)，2009年11月獲FDA批準(zhǔn)，用于用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。Ofatumumab的CD20結(jié)合表位與利妥昔單抗完全不同，親和力更強(qiáng)，亦是通過(guò)ADCC和CDC途徑發(fā)揮作用。
諾華公司的年報(bào)未披露本品的銷(xiāo)售額。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，其進(jìn)口臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)中。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（4）Obinutuzumab，商品名Gazyva。
羅氏公司研發(fā)的首個(gè)Ⅱ型糖基化的二代全人源抗CD20單克隆抗體，2013年11月獲得FDA批準(zhǔn)。
Obinutuzumab單抗屬于無(wú)巖藻糖基抗體。在抗體制備的過(guò)程中過(guò)表達(dá)N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶3和高爾基體α-甘露糖苷酶Ⅱ(Golgimannosidase 2)，降低抗體海藻糖含量，進(jìn)而增強(qiáng)ADCC效應(yīng)。Obinutuzumab與CD20的結(jié)合表位與利妥昔單抗存在重疊區(qū)域，也具有直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)obinutuzumab對(duì)CLL和非霍奇金淋巴瘤(NHL)細(xì)胞的抑制活性強(qiáng)于利妥昔單抗。
在去年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明，Gazyva與化療相結(jié)合，在治療濾泡性淋巴瘤時(shí)比美羅華療效更好。此外，Gazyva對(duì)急性髓性白血病、多發(fā)性硬化癥和間皮細(xì)胞瘤，以及和羅氏與艾伯維合作開(kāi)發(fā)的Venclexta聯(lián)合使用針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療試驗(yàn)均已取得一定進(jìn)展。
羅氏公司2016年年報(bào)未披露本品的具體銷(xiāo)售額，但卻指出比2015年同比增長(zhǎng)52%。
Obinutuzumab本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但于近期完成了進(jìn)口臨床申請(qǐng)的審評(píng)。無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（5）Ocrelizumab，商品名Ocrevus。
2017年3月年美國(guó)羅氏基因泰克公司人源化抗體(90%～95%人源化)ocrelizumab上市用于治療多發(fā)性硬化癥。Ocrelizumab比第一代抗CD20單抗美羅華治療效果明顯，ADCC作用強(qiáng)，免疫原性低。用藥時(shí)間間隔長(zhǎng)的特點(diǎn)顯著改善患者依從性。
羅氏公司曾經(jīng)于2007年遞交過(guò)本品的進(jìn)口臨床，但卻于2009年終止了審評(píng)程序。
1.1.2.1概述
HER2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族成員之一。HER家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族成員在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，通常經(jīng)配體結(jié)合或相互之間形成二聚體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，HER2不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)也可作為重要的乳腺癌預(yù)后判定指標(biāo)。靶向HER2的單克隆抗體能夠下調(diào)HER2表達(dá)水平并抑制腫瘤生長(zhǎng)。
1.1.2.2代表藥物
（1）Trastuzumab，中文名曲妥珠單抗，商品名Herceptin（赫賽?。?。
羅氏研發(fā)、1998年11月獲得FDA批準(zhǔn)的人源化抗HER2抗體Herceptin)結(jié)合HER2直接阻斷表皮生長(zhǎng)因子—HER2信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
根據(jù)羅氏公司2016年年報(bào)，本品2016年銷(xiāo)售額為67.82億元瑞士法郎。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口。根據(jù)重慶市2017年7月的招標(biāo)信息，本品20mL:440mg規(guī)格的價(jià)格為22907.2元。
華蘭生物與正大天晴的臨床申報(bào)已經(jīng)獲準(zhǔn)。
（2）Pertuzumab，中文名帕妥珠單抗，商品名Perjeta。
羅氏公司研發(fā)，且于2012年6月獲得FDA批準(zhǔn)的人源化抗HER2，用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。帕妥珠單抗結(jié)合HER2后阻斷HER2受體與其他HER家族受體二聚化進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
根據(jù)羅氏公司2016年年報(bào)，本品于2016年的銷(xiāo)售額為18.46億元瑞士法郎。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但羅氏公司的進(jìn)口臨床申報(bào)已經(jīng)獲準(zhǔn)臨床。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
1.1.3.1概述
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在誘導(dǎo)血管發(fā)生和生成、增強(qiáng)血管滲透性、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞遷移及抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，VEGF及其受體VEGFR2成為腫瘤治療的藥物靶點(diǎn)。
1.1.3.2代表藥物
（1）Bevacizumab，中文名貝伐珠單抗，商品名Avastin。
羅氏公司研發(fā)、且于2004年5月獲FDA批準(zhǔn)的靶向VEGF單抗，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。重組人源貝伐珠單抗IgG1包含結(jié)合VEGF鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)以及人源抗體框架結(jié)構(gòu)區(qū)。貝伐珠單抗此后擴(kuò)展應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、腎癌及老年性黃斑變性等眼部疾病。
根據(jù)羅氏公司2016年年報(bào)，本品于2016年的銷(xiāo)售額為67.83億瑞士法郎。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月最新的招標(biāo)信息，4mL:100mg規(guī)格的單價(jià)為5216.92元。
正大天晴的臨床申報(bào)已經(jīng)獲準(zhǔn)臨床。
（2）Ramucirumab，中文名雷蘆單抗，商品名Cyramza。
禮來(lái)公司公司研發(fā)、2014年獲FDA批準(zhǔn)的公司研發(fā)的抗VEGFR2單克隆抗體。雷莫蘆單抗阻斷配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體VEGFR2的結(jié)合，可有效阻斷腫瘤的血供，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。臨床主要用于治療目前最常見(jiàn)且致命的晚期轉(zhuǎn)移癌，包括胃癌、非小細(xì)胞型肺癌及結(jié)直腸癌。
禮來(lái)公司年報(bào)未披露本品具體的銷(xiāo)售額。
禮來(lái)公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已經(jīng)獲批準(zhǔn)，暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
1.1.4.1概述
EGFR(HER1，cErbB-1)屬于HER家族。EGFR不僅調(diào)節(jié)人體正常細(xì)胞生長(zhǎng)，腫瘤發(fā)生后也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)活化膜受體EGFR酪氨酸激酶，促進(jìn)EGFR構(gòu)象變化形成二聚體，激活下游信號(hào)包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抗體阻斷EGFR可以抑制直腸癌等腫瘤細(xì)胞通過(guò)上述信號(hào)通路引發(fā)的血管再生、腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥。
1.1.4.2代表藥物
（1）Cetuximab，中文名西妥昔單抗，商品名Erbitux。
默克雷蘭諾公司研發(fā)、2004年2月批準(zhǔn)的嵌合型IgG1，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和頭頸部癌癥。西妥昔單抗不僅可以阻斷生長(zhǎng)因子與EGFR相互作用，同時(shí)也直接阻斷突變EGFR配體非依賴的信號(hào)通路，進(jìn)而獲得抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的效用。
根據(jù)默克公司2016年年報(bào)，本品2016年銷(xiāo)售額為8.80億歐元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦無(wú)進(jìn)口或國(guó)產(chǎn)申報(bào)記錄。
（2）Panitumumab，中文名帕尼單抗，商品名Vectibix。
Amgen公司研發(fā)、2006年9月獲FDA批準(zhǔn)的全人源化IG2，用于治療EGFR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。盡管IgG2型帕尼單抗比IgG1型西妥昔單抗人源化程度高、更易結(jié)合EGFR并阻斷EGF或TGFα配體與EGFR結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性及腫瘤細(xì)胞增殖，但是在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的臨床研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差別。
根據(jù)Amgen公司的2016年年報(bào)，本品2016年的全球銷(xiāo)售額為6.11億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但是Amgen公司已經(jīng)完成了中國(guó)的臨床試驗(yàn)。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（3）Ranibizumab，中文名雷珠單抗，商品名Lucentis（諾適得）。
雷珠單抗是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段以及鼠高親和力抗原決定簇兩部分組成。雷珠單抗能與所有活性形式的VEGF-A結(jié)合防止它們與VEGFＲ1及VEGFＲ2結(jié)合，從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管。FDA批準(zhǔn)其用于治療新生血管型年齡相關(guān)性黃斑病變等眼科疾病。
根據(jù)諾華與羅氏公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為34.41億美元。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年月最新的招標(biāo)信息，本品0.2mL規(guī)格單價(jià)為7125元。
上海聯(lián)合賽爾的新藥臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)階段
1.1.5.1 概述
CD19、CD21和CD81均為B淋巴細(xì)胞特異表面標(biāo)志，常被用作B淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞根據(jù)不同抗原表達(dá)高低進(jìn)行增殖和分化。低親和力抗原受體協(xié)助B細(xì)胞對(duì)各種抗原保持特異性和敏感性。CD19從最早期可識(shí)別的B譜系細(xì)胞到B細(xì)胞母細(xì)胞的過(guò)程中維持表達(dá)，直至成熟漿細(xì)胞時(shí)消失。
1.1.5.2 代表藥物
Blinatumomab，中文名博納吐單抗，商品名Blincyto。
Amgen公司研發(fā)，2014年12月獲FDA批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病。Blinatumomab是一種針對(duì)CD19/CD3雙靶點(diǎn)的鼠源雙特異性抗體，通過(guò)B細(xì)胞的CD19識(shí)別位點(diǎn)和T細(xì)胞的CD3識(shí)別位點(diǎn)，在B淋巴腫瘤細(xì)胞周?chē)罅磕技[瘤患者自身T細(xì)胞，激活T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用。
根據(jù)Amgen公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為9000萬(wàn)美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。
1.1.6.1 概述
CD25是由IL2RA基因編碼的IL-2受體α鏈。高親和力IL-2受體由α鏈(IL2RA)、β鏈(IL2RB)以及γ鏈(IL2RG)組成；β鏈同源二聚體形成中等親和力IL-2受體；α鏈同源二聚體形成低等親和力IL-2受體。CD25通常表達(dá)于活化T、B細(xì)胞、部分胸腺細(xì)胞和髓系前體細(xì)胞等。CD25已成為小鼠CD4 FoxP3 Treg細(xì)胞表面標(biāo)志物。但是，人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)大部分靜息記憶T細(xì)胞組成性表達(dá)CD25。CD25在大多數(shù)B淋巴細(xì)胞瘤、部分急性非淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肥大細(xì)胞增多癥以及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞中表達(dá)，能夠作為Ⅰ型人類(lèi)T淋巴細(xì)胞白血病病毒受體發(fā)揮作用。
1.1.6.2 代表藥物
Daclizumab，中文名達(dá)珠單抗，商品名Zenapax。
百健艾迪(BiogenIdec)聯(lián)合艾伯維(AbbVie)公司研發(fā)、1997年獲FDA批準(zhǔn)的人源化單抗，用于防止腎移植患者環(huán)孢霉素和糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應(yīng)。然而在應(yīng)用的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，至少有10%患者發(fā)生失眠、震顫、頭痛、動(dòng)脈高血壓、呼吸困難、胃腸道不良反應(yīng)和水腫。極少數(shù)情況下，藥物可導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。由于缺乏市場(chǎng)需求，2009年停止Zenapax在腎抑制患者急性排斥反應(yīng)的應(yīng)用。2016年，F(xiàn)DA獲準(zhǔn)在采用新商品名稱Zinbryta后用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄
1.1.7.1 概述
膜蛋白SLAMF7（signaling lymphocytic activation molecule F7）/CD319/CRACC(CD2-like receptor-activating cytotoxic cells)屬于信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員，最早研究發(fā)現(xiàn)其參與天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)黏附功能。與正常漿細(xì)胞相比，多種免疫細(xì)胞包括NK細(xì)胞、NK樣T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、活化單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞均低表達(dá)SLAMF7。2008年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者漿細(xì)胞高表達(dá)SLAMF7。
1.1.7.2 代表藥物
Elotuzumab，中文名依托珠單抗，商品名Empliciti。
施貴寶與艾伯維聯(lián)合研發(fā)，且于2015年獲FDA批準(zhǔn)的人源化單克隆抗體，獲準(zhǔn)Revlimid/地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤。Elotuzumab既可通過(guò)ADCC途徑靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也可以激活NK細(xì)胞，最終達(dá)到殺死多發(fā)性骨髓瘤的目的。目前，多個(gè)臨床試驗(yàn)正在評(píng)測(cè)elotuzumab在多發(fā)性骨髓瘤前期治療、中期維持及疾病復(fù)發(fā)的治療效果。最令人期待的Ⅲ期臨床試驗(yàn)Check Mate 602(NCT02726581)中采用PD-1抗體nivolumab與elotuzumab、地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)型多發(fā)骨髓瘤。
根據(jù)施貴寶與艾伯維公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為1.38億元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄。
1.1.8.1 概述
多種免疫細(xì)胞包括CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)膜糖蛋白CD38。CD38在細(xì)胞黏附和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD38催化環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic ADP-ribose，cADPR)合成及降解。cADPR作用于ryanodine受體(RyRs)，參與細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣動(dòng)員。研究表明，CD38/cADPR通過(guò)RyRs通道的Ca2 釋放和介導(dǎo)的Ca2 信號(hào)傳遞，在Ca2 內(nèi)平衡的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。CD38分子是慢性B淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)測(cè)因子，也是自身免疫反應(yīng)性糖尿病的診斷指標(biāo)，同時(shí)還可用于艾滋病和巨細(xì)胞病毒的檢測(cè)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情監(jiān)測(cè)。
1.1.8.2 代表藥物
Daratumumab，中文名達(dá)雷木單抗，商品名Darzalex。
強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)、2015年獲FDA批準(zhǔn)的年全人源抗CD38抗體獲準(zhǔn)用于曾用3種以上療法的復(fù)發(fā)型、耐藥型多發(fā)性骨髓瘤患者。2016年，獲準(zhǔn)聯(lián)用lenalidomide(或bortezomib)、地塞米松治療曾用1種以上療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。研究發(fā)現(xiàn)，daratumumab通過(guò)ADCC以及CDC作用獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。
根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為5.21億美元。
1.2 激活針對(duì)腫瘤的免疫固有性和適應(yīng)性
1.2.1.1 概述
TNF-α是急性炎癥反應(yīng)期釋放的細(xì)胞因子，主要通過(guò)活化單核巨噬細(xì)胞分泌，在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)和細(xì)胞存活過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。適量TNF-α有助于腫瘤預(yù)防和病原菌抵抗，然而過(guò)量TNF-α可能造成多種病理?yè)p傷并促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。
1.2.1.2 代表藥物
（1）Infliximab，中文名英夫利昔單抗，Remicade。
1998年FDA批準(zhǔn)的高特異阻斷TNF-α嵌合抗體，用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
根據(jù)強(qiáng)生與默克公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為81.44億美元。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月的招標(biāo)信息，本品0.1g規(guī)格的單價(jià)為6071元。
暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（2）Adalimumab，中文名阿達(dá)木單抗，商品名Humira。
美國(guó)雅培公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源抗體，用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。Infliximab和adalimumab均能中和血中游離型TNF-α和免疫細(xì)胞表面跨膜型TNF-α活性，阻斷TNF-α與Ⅰ型TNF-α受體p55及Ⅱ型TNF-α受體p75的亞基結(jié)合。
根據(jù)雅培公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為181.37億美元。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月最新的招標(biāo)信息，本品0.8ml:40mg規(guī)格的單價(jià)為7783元。
華蘭基因、正大天晴與通化東寶的臨床申請(qǐng)均已獲批準(zhǔn)。
（3）Certolizumab pegol，中文名賽妥珠單抗，商品名Cimzia。
UCB公司研發(fā)、2008年獲FDA批準(zhǔn)用于克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎的治療。賽妥珠單抗是人源化抗體Fab片段經(jīng)聚乙二醇化TNF-α抑制劑。
根據(jù)UCB公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為16.38億元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄。
（4）Golimumab，中文名戈利木單抗，商品名Simponi。
強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)、2009年獲FDA批準(zhǔn)的人源化抗體，用于治療關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等疾病。戈利木單抗是經(jīng)人源TNF-α免疫h(yuǎn)umab(Medarex)轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的雜交瘤克隆中分離獲得。
根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為22.44億元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，強(qiáng)生公司于2014年獲準(zhǔn)臨床試驗(yàn)；而2015年報(bào)臨床于近期獲批。
暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
1.2.2.1 概述
多功能細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)具備促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)的雙重作用，在多種疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。組織損傷及細(xì)菌感染期間，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放大量IL-6刺激免疫應(yīng)答。另一方面，IL-6通過(guò)抑制TNF-α和IL-1及活化IL-1Ra和IL-10發(fā)揮抑制炎癥作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6結(jié)合IL-6Rα鏈(CD126)，CD126與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分gp130(CD130)共同組成細(xì)胞表面I型細(xì)胞因子受體復(fù)合物通過(guò)JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活下游信號(hào)。細(xì)胞因子IL-6除存在膜結(jié)合受體外，也存在可溶形式的IL-6R(sIL-6R)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞雖對(duì)IL-6單純刺激無(wú)反應(yīng)，但是sIL-6R調(diào)控神經(jīng)突觸生長(zhǎng)并促進(jìn)神經(jīng)元的存活。
1.2.2.2 代表藥物
（1）tocilizumab，中文名托珠單抗，商品名Actemra。
羅氏公司研發(fā)，2010獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-6R的人源化抗體，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
根據(jù)羅氏2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為16.08億美元。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市最新的招標(biāo)信息，本品4ml:80mg規(guī)格的單價(jià)為1925元。
暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（2）Siltuximab，中文名西妥昔單抗，Sylvant。
2014年楊森公司生產(chǎn)的嵌合單克隆抗體西妥昔單抗靶向細(xì)胞因子IL-6治療艾滋病毒(HIV)和人類(lèi)皰疹病毒-8(HHV-8)等疾病。Siltuximab阻斷IL-6結(jié)合可溶性及細(xì)胞膜型IL-6R，抑制IL-6介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增殖、VEGF分泌及自身免疫的發(fā)生。
根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為1273萬(wàn)美元。
本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月重慶市最新的招標(biāo)信息，本品20ml:0.1g規(guī)格的單價(jià)為4427元。
1.2.3.1 概述
過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵因子IgE主要通過(guò)呼吸道和消化道黏膜固有層淋巴組織B細(xì)胞分泌合成。阻斷IgE合成與IgE炎性反應(yīng)通路成為抗過(guò)敏及抗哮喘潛在藥靶。
1.2.3.2 代表藥物
Omalizumab，中文名奧馬珠單抗，商品名Xolair。
諾華公司研制的人源化抗IgE抗體，用于治療哮喘、蕁麻疹和濕疹等過(guò)敏性疾病。Omalizumab降低血漿游離IgE水平，阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上IgE受體結(jié)合獲得治療效果。臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該抗體具有良好安全性和耐受性。
根據(jù)諾華公司2016年年報(bào)，本品全球銷(xiāo)售額為23.78億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但諾華公司的臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
1.2.4.1 概述
Ⅱ型膜蛋白R(shí)ANKL屬于腫瘤壞死因子超家族成員，在骨骼肌、胸腺、肝、結(jié)腸、小腸、腎上腺、成骨細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞、前列腺及胰腺均有表達(dá)。RANKL參與凋亡，同時(shí)能夠通過(guò)免疫系統(tǒng)調(diào)控骨再生及重塑。
1.2.4.2 代表藥物
Denosumab，中文名地諾單抗，商品名Prolia。
Amgen公司研發(fā)、2010年獲FDA批準(zhǔn)全人單克隆抗體，能夠抑制破骨細(xì)胞的活化及發(fā)展，降低骨吸收，增加骨密度，用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療。較其他RANKL抑制劑，denosumab能夠在更低濃度下產(chǎn)生藥效，同時(shí)具有作用時(shí)間長(zhǎng)和無(wú)自身免疫排斥反應(yīng)等特點(diǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，denosumab可在12h內(nèi)起效，半衰期約為32天，個(gè)別患者的藥效可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。
根據(jù)Amgen公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為31.60億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)內(nèi)外企業(yè)的申報(bào)記錄。
1.2.5.1 概述
細(xì)胞因子IL-12在Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。細(xì)胞因子IL-23亦屬于IL-12家族，與IL-12共用p40亞單位發(fā)揮作用。自身免疫性疾病斑塊型銀屑病主要表現(xiàn)為炎癥斑塊和鱗屑狀皮膚，伴隨IL-12和IL-23等細(xì)胞因子異常增高。
1.2.5.2 代表藥物
Ustekinumab，商品名Stelara。
強(qiáng)生公司研發(fā)、2008年獲FDA批準(zhǔn)的研發(fā)靶向p40亞基阻斷IL-12/IL-23細(xì)胞因子效應(yīng)的全人單克隆抗體，用于治療中度至重度斑塊性銀屑病，2013年增加治療牛皮蘚性關(guān)節(jié)炎新適應(yīng)證。
根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為33.32億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。
Guselkumab是FDA于2017年批準(zhǔn)的第2個(gè)同類(lèi)單抗。
1.2.6.1 概述
IL-1β調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)，過(guò)度活化的IL-1β也會(huì)引起免疫系統(tǒng)疾病。
1.2.6.2 代表藥物
canakinumab，商品名 Ilaris。
諾華公司研發(fā)、2009年獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-1β的全人單克隆抗體藥物，用于治療與cryopyrin蛋白相關(guān)的周期綜合征(CAPS)。2016年，F(xiàn)DA增加該抗體的3種罕見(jiàn)嚴(yán)重自身炎癥疾病適應(yīng)證包括腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期綜合征(TRAPS)、超免疫球蛋白D綜合征(HIDS)/甲羥戊酸激酶缺陷(MKD)和地中海熱(FMF)。Canakinumab抗體皮下注射后約7天可達(dá)最高血藥濃度，絕對(duì)生物利用度達(dá)到70%?？贵w主要通過(guò)受體介導(dǎo)的胞飲作用或液相內(nèi)吞代謝，半衰期大約26天左右。
根據(jù)諾華公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為2.97億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄。
1.2.7.1 概述
細(xì)胞因子IL-5調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓遷移至肺部及其他器官時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。
1.2.7.2 代表藥物
（1）mepolizumab，中文名美泊利單抗，商品名Nucala。
葛蘭素史克開(kāi)發(fā)、2015年獲FDA批準(zhǔn)的一種靶向IL-5的全人源化單克隆抗體，用于治療嚴(yán)重嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。Mepolizumab通過(guò)直接與細(xì)胞因子IL-5結(jié)合，阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面的IL-5受體結(jié)合，降低組織、血液和痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞水平及其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。皮下注射mepolizumab的生物利用度可達(dá)80%，大約4～8天達(dá)最高血藥濃度。
根據(jù)葛蘭素史克2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為1.27億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但葛蘭素史克的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
（2）reslizumab，商品名Cinqair。
梯瓦公司研發(fā)、2016年獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-5的全人源單抗，用于治療嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，reslizumab能夠降低嚴(yán)重嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者的惡化程度，同時(shí)提高患者肺功能和降低哮喘程度。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血液肌酸磷酸激酶增加、肌痛及過(guò)敏反應(yīng)。Mepolizumab和reslizumab均通過(guò)蛋白水解酶降解代謝，其生物半衰期分別為20天和24天。
暫無(wú)本品的銷(xiāo)售額信息。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。
1.2.8.1 概述
整合素是淋巴細(xì)胞的腸道遷移關(guān)鍵蛋白，在腸道疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
1.2.8.2 代表藥物
Vedolizumab，維多珠單抗，Entyvio。
日本武田制藥開(kāi)發(fā)、2014年獲FDA批準(zhǔn)的靶向α4β7人源化單克隆抗體，用于中到重度傳染性法氏囊病(IBD)，后期增加潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)等新適應(yīng)證。Vedolizumab通過(guò)結(jié)合淋巴細(xì)胞α4β7整聯(lián)蛋白，預(yù)防淋巴細(xì)胞遷移入腸組織。與靶向α4那他珠單抗不同，vedolizumab不阻止淋巴細(xì)胞遷移進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，臨床應(yīng)用過(guò)程中不會(huì)出現(xiàn)乳多空J(rèn)C病毒介導(dǎo)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。Vedolizumab引起的嚴(yán)重感染比例低，因此在應(yīng)用前也不需要對(duì)結(jié)核病毒和乙型肝炎病毒進(jìn)行篩查。
根據(jù)武田制藥2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為11.50億元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，武田制藥的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
1.2.9.1 概述
細(xì)胞激活因子(BAFF)在維持B細(xì)胞發(fā)育和存活過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)生過(guò)程中BAFF表達(dá)異常增高，引起自身免疫性B細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而促進(jìn)SLE發(fā)展。
1.2.9.2 代表藥物
belimumab，商品名 Benlysta。
葛蘭素史克開(kāi)發(fā)、2011年獲FDA批準(zhǔn)的靶向BAFF單克隆抗體藥物成為56年來(lái)第一個(gè)用于治療SLE的藥物。Belimumab通過(guò)結(jié)合BAFF，防止BAFF激活B細(xì)胞，導(dǎo)致SLE患者B細(xì)胞凋亡，有效阻止SLE患者B細(xì)胞造成的自身免疫損傷。
根據(jù)葛蘭素史克2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為4.48億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但葛蘭素史克的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
1.3 抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物 (ADCs)
ADCs(antibody-drug conjugate)是一類(lèi)將化療藥物與抗體偶聯(lián)的藥物，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，并且不良反應(yīng)較少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的兩種偶聯(lián)化療藥物。
（1）ado-trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla。
2013年，基因泰克公司研發(fā)的通過(guò)曲妥珠單抗(赫賽汀)偶聯(lián)細(xì)胞毒性劑DM1靶向HER2。Kadcyla不僅通過(guò)曲妥珠單抗阻斷HER2/neu受體同二聚化或異二聚化，抑制其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，同時(shí)DM1進(jìn)入細(xì)胞后結(jié)合微管蛋白抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Kadcyla主要用于治療晚期HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、乏力、血小板減少和肌肉骨骼酸痛等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Kadcyla不僅為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，同時(shí)其嚴(yán)重不良反應(yīng)事件僅為赫賽汀及DM1單用的一半。
根據(jù)羅氏2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為7.47億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。
（2） Brentuximab vedotin，商品名Adcetris。
本品是一種偶聯(lián)抗CD30抗體和MMAE的藥物。2011年獲批主要用于治療霍杰金淋巴瘤(HL)和一種罕見(jiàn)的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)。抗腫瘤特異性蛋白的單克隆抗體聯(lián)合細(xì)胞毒藥物成為未來(lái)ADCs的發(fā)展趨勢(shì)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些具有特異靶向腫瘤細(xì)胞的ADCs具有令人期待的治療效果。例如用于乳腺癌及黑色素瘤的glembatumumab vedotin (anti-HPNMBADC)，用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的cituzumab vendotin (anti ROR1ADC)。
根據(jù)武田制藥2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為1.73億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。
2 靶向免疫細(xì)胞/免疫節(jié)點(diǎn)相關(guān)單克隆抗體進(jìn)展
2.1 靶向免疫抑制分子
2.1.1.1 概述
白細(xì)胞分化抗原細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)是一種T細(xì)胞跨膜受體。CTLA-4與其配基B7分子結(jié)合后抑制T細(xì)胞免疫活性，誘導(dǎo)免疫耐受的形成。
2.1.1.2 代表藥物
Ipilimumab，中文名伊匹木單抗，商品名Yervoy。
2011年FDA批準(zhǔn)的靶向CTLA-4全人單克隆抗體獲批用于黑色素瘤的治療，后擴(kuò)展到轉(zhuǎn)移性腎癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和膀胱癌等腫瘤疾病。Ipilimumab的半衰期約為15天，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要是T細(xì)胞過(guò)度活化和增殖引起免疫不良反應(yīng)，發(fā)生率約為10%～20%。
根據(jù)施貴寶2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為14.03億元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但施貴寶的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
2.1.2.1 概述
PD1屬于免疫球蛋白超家族的細(xì)胞膜受體，主要表達(dá)于T細(xì)胞及B細(xì)胞。PD-1受體存在PD-L1和PD-L2兩種配基。PD-1活化T細(xì)胞，與其配基結(jié)合抑制T細(xì)胞活性。PD-1抑制性免疫信號(hào)通過(guò)促進(jìn)淋巴結(jié)抗原特異性T細(xì)胞凋亡和減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，靶向PD-1抑制性免疫信號(hào)通路成為治療感染疾病、腫瘤和自身免疫性疾病的潛在藥靶。
2.1.2.2 代表藥物
（1）pembrolizumab，商品名Keytruda。
默沙東研發(fā)，2014年獲FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)獲準(zhǔn)的抗PD1單抗，主要用于伊匹單抗(ipilimumab，抗CTLA-4抗體)治療無(wú)效的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。單抗通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞PD-1，阻斷腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD-L1產(chǎn)生的信號(hào)重新激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。
根據(jù)默克公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為12.43億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但默克公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
（2）nivolumab，中文名納武單抗，商品名Opdivo。
2014年12月，施貴寶公司靶向PD-1的全人源納武單抗上市用于治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。Nivolumab主要的不良反應(yīng)包括肺、結(jié)腸、肝、腎及甲狀腺的嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)等。
根據(jù)施貴寶2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為40.77億美元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但施貴寶的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（3）atezolizumab，商品名Tecentriq。
2016年，基因泰克公司靶向PD-L1單抗atezolizumab(Tecentriq)獲準(zhǔn)用于膀胱癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，目前正在進(jìn)行結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌及腎癌的臨床試驗(yàn)。臨床需要每3周靜脈輸注1200mg單抗，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、尿路感染、疲乏及食欲減退等。
暫無(wú)本品的銷(xiāo)售額記錄。
本品尚未獲準(zhǔn)臨床，羅氏公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。
暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
2.2 靶向免疫激活分子如 CD137/OX40
腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNFRSF4，CD137，OX40)主要表達(dá)在活化T細(xì)胞及炎癥反應(yīng)過(guò)程的樹(shù)突細(xì)胞、B細(xì)胞、濾泡樹(shù)突細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞及血管壁細(xì)胞。CD137在調(diào)節(jié)腫瘤免疫及T細(xì)胞活化、增殖、黏附等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
utomilumab
2016年，輝瑞公司與美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)聯(lián)合研發(fā)全人IgG2單克隆抗體utomilumab。此激活型單抗結(jié)合CD137誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，與抗D-1單抗聯(lián)用產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效果。
3. 其他
3.1 抗IL-17A治療炎性相關(guān)疾病
細(xì)胞因子IL-17A主要通過(guò)T細(xì)胞產(chǎn)生，與其受體IL-17RA、IL-17RF結(jié)合后刺激纖維細(xì)胞、膽道上皮細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子，最終導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性硬化等慢性炎性疾病。
（1）secukinumab，蘇金單抗，Cosentyx。
2015年，諾華公司全人源IgG1κ型抗IL-17A抗體蘇金單抗(secukinumab，Cosentyx)上市用于治療中度、重度斑塊狀銀屑病及強(qiáng)直性脊柱炎。
根據(jù)諾華公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為11.92億元。
本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，諾華公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
（2）Ixekizumab，伊珠單抗Talz。
禮來(lái)公司研發(fā)、且于2016年獲FDA的人源化單克隆抗體，成為第二個(gè)獲準(zhǔn)上市的IL-17A單抗，用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。
（3）brodalumab (Siliq)
2017年2月FDA批準(zhǔn)、Valeant公司研發(fā)的抗IL-17A受體單克隆抗體獲準(zhǔn)用于治療中重度銀屑病，成為第一個(gè)受體水平阻斷IL-17A信號(hào)通路的單抗。3種靶向IL-17A的抗體均可通過(guò)皮下注射獲得滿意的治療效果。
3.2 炭疽毒素保護(hù)抗原 (PA)
罕見(jiàn)疾病吸入性炭疽由吸入炭疽桿菌孢子所致，主要通過(guò)空氣釋放擴(kuò)散。當(dāng)人體接觸到受感染的動(dòng)物、或受污染的動(dòng)物產(chǎn)品或人為蓄意釋放(生化襲擊)的炭疽孢子后引發(fā)感染。炭疽桿菌能在體內(nèi)增殖并產(chǎn)生毒素，引發(fā)嚴(yán)重不可逆的組織損傷并導(dǎo)致死亡。2001年炭疽桿菌恐怖襲擊造成5人死亡事件，不僅發(fā)現(xiàn)炭疽毒素對(duì)多種抗生素耐受，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)抗或者中和毒素可能是新的有效治療手段。
（1）raxibacumab瑞西巴庫(kù)單抗
美國(guó)人類(lèi)基因組科學(xué)公司研發(fā)、2012年獲FDA批準(zhǔn)的靶向PA人源化單抗，用于治療吸入性炭疽。Raxibacumab主要通過(guò)皮下注射，不能用于靜脈輸注或皮內(nèi)注射。
（2）Obiltoxaximab (Anthim)
Elusys Therapeutics研發(fā)，2016年獲FDA批準(zhǔn)的嵌合單克隆抗體，用于治療與預(yù)防吸入性炭疽的治療及預(yù)防性藥物。靜脈注射obiltoxaximab能夠在獲得性免疫系統(tǒng)激活前提供大約2～3周左右的PA中和效應(yīng)。
3.3 達(dá)比加群酯 (diabigatran)
Diabigatran是新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑，2010年獲批用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞，目前此適應(yīng)證在全球多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)。Diabigatran提供的抗凝效果穩(wěn)定且有效，同時(shí)極少會(huì)有藥物相互作用的發(fā)生，無(wú)需進(jìn)行常規(guī)的凝血功能監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整。2015年，勃林格殷格翰公司研制的具有拮抗diabigatran效應(yīng)的單克隆抗體idarucizumab (Praxbind)獲批。此抗體可以在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)diabigatran的抗凝作用，有效防止diabigatran使用者因偶然出血造成的致命傷害。
根據(jù)勃林格殷格翰的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷(xiāo)售額為2723萬(wàn)美元。
本品暫未獲準(zhǔn)進(jìn)口，勃林格殷格翰的進(jìn)口臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)中。暫無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。
3.4 PCSK9
最近研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9（Proprotein convertase subtilisin/kexintype9）在維持脂蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PCSK9在肝細(xì)胞表面結(jié)合低密度脂蛋白受體(LDLR)并介導(dǎo)LDLR的降解。由于LDLR是LDL清除的主要受體，所以異常增高的PCSK9不僅導(dǎo)致LDLR水平降低，同時(shí)引起LDL-C水平增高。功能獲得型和功能缺失型PCSK9突變分別導(dǎo)致高膽固醇血癥和低膽固醇血癥。
alirocumab（Praluent）與evolocumab（Repatha）
賽諾菲的alirocumab（Praluent）與Amgen公司的evolocumab（Repatha）于2015年同年獲準(zhǔn)治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或雜合子家族性高膽固醇血癥。抗PCSK9單抗均可通過(guò)皮下給藥，抑制PCSK9與LDLR結(jié)合，進(jìn)而提高LDLR表達(dá)并降低LDL-C水平。
根據(jù)賽諾菲與Amgen公司的2016年年報(bào)，Praluent 與Repatha 2016年全球銷(xiāo)售額分別為1.59億美元1.65億美元。
兩者均尚未獲準(zhǔn)臨床，亦暫無(wú)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。
4 總結(jié)
在過(guò)去30年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多種用于疾病治療和診斷的單克隆抗體藥物。單克隆抗體藥物在自身免疫病和腫瘤治療領(lǐng)域獲得巨大進(jìn)展，同時(shí)也是醫(yī)藥領(lǐng)域增長(zhǎng)速度最快、最有前景的發(fā)展方向。目前用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單抗藥物占據(jù)約13%的市場(chǎng)份額。單克隆抗體藥物在血液病(如慢性淋巴細(xì)胞白血病和霍奇金淋巴瘤等)、實(shí)體瘤(如鱗狀細(xì)胞癌等)、原發(fā)性腫瘤(如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等)和腫瘤轉(zhuǎn)移(如骨轉(zhuǎn)移)治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。同時(shí)單克隆抗體藥物也展示出對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病(如過(guò)敏性哮喘)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如多發(fā)性硬化)及慢性胃腸道病癥(如克羅恩病)治療前景。
近年來(lái)我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)步。作為仿制藥大國(guó)，在生物仿制藥領(lǐng)域也有一定的發(fā)展。我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物藥物中，大部分屬于仿制藥。而國(guó)內(nèi)正在研究的100多個(gè)生物藥物中，大部分屬于改進(jìn)型仿制藥。但是由于我國(guó)到目前為止沒(méi)有出臺(tái)針對(duì)生物仿制藥的法規(guī)與指導(dǎo)原則，仍然是按照現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》第12 條規(guī)定:生物制品仿制藥按照新藥申請(qǐng)程序注冊(cè)，因此浪費(fèi)大量不必要的資源，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)生物藥物特別是單克隆抗體藥物的成本高昂。對(duì)我國(guó)而言，出臺(tái)生物仿制藥特別是單克隆抗體仿制藥的指導(dǎo)原則是迫切的要求。CFDA 啟動(dòng)生物仿制藥指南制定的前期工作，有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，指南將進(jìn)一步完善生物仿制藥的技術(shù)要求和質(zhì)量控制管理規(guī)定，以簡(jiǎn)化審批程序。生物仿制藥簡(jiǎn)化審批程序才剛剛開(kāi)始，但面對(duì)即將到來(lái)的生物仿制藥發(fā)展機(jī)遇，指南的制定將對(duì)我國(guó)生物仿制藥行業(yè)發(fā)展起到重要的推動(dòng)作用。
分析師認(rèn)為，未來(lái)幾年生物類(lèi)似藥(biosimilars)市場(chǎng)將呈現(xiàn)急劇擴(kuò)容之勢(shì)。這種增長(zhǎng)在很大程度上基于這樣的事實(shí)：隨著多只“重磅炸彈”級(jí)單克隆抗體(mAb)生物制品專(zhuān)利到期，單克隆抗體生物類(lèi)似藥有望在未來(lái)幾年內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市。如英夫利昔單抗(類(lèi)克，強(qiáng)生)、曲妥珠單抗(赫賽汀，羅氏)和阿達(dá)木單抗(修美樂(lè)，雅培)等將面臨專(zhuān)利到期問(wèn)題。
歐洲藥品管理局(EMA)在2013年批準(zhǔn)第一個(gè)單克隆抗體生物類(lèi)似藥Celltrion公司和Hospira公司開(kāi)發(fā)的英利昔單抗(Remsima/Inflectra)。而在新興市場(chǎng)，隨著監(jiān)管部門(mén)對(duì)批準(zhǔn)生物類(lèi)似藥途徑越來(lái)越清晰，單克隆抗體生物類(lèi)似藥將獲得更多發(fā)展機(jī)會(huì)。生物類(lèi)似藥制造商對(duì)醫(yī)生、藥劑師和患者的教育，以及各國(guó)政府大力支持，還有待于進(jìn)一步加強(qiáng)。同時(shí)，如果需要單克隆抗體生物類(lèi)似藥和生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)作為一個(gè)整體，更應(yīng)該充分發(fā)揮其潛力。
麥肯錫公司估計(jì)，在開(kāi)發(fā)的生物類(lèi)似藥中，40%是單克隆抗體。2012年3月的數(shù)據(jù)顯示，正在開(kāi)發(fā)單克隆抗體生物類(lèi)似藥為73只，其中59只處于臨床前研究階段，5只處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究，9只處于Ⅲ期臨床研究。
至少有20家公司在開(kāi)發(fā)曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥。目前獲得批準(zhǔn)的生物類(lèi)似藥類(lèi)別和數(shù)量都相對(duì)較小。單克隆抗體占據(jù)生物制品的較大比例。到2020年，數(shù)只年銷(xiāo)售額超過(guò)50億美元的單克隆抗體類(lèi)藥物將會(huì)專(zhuān)利到期，單克隆抗體生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)將迎來(lái)帶來(lái)極大的機(jī)遇。
利好與挑戰(zhàn)并存
單克隆抗體生物類(lèi)似藥獲批并不能保證其能夠取得成功。制造商必須首先說(shuō)服醫(yī)生、藥劑師和患者，還需要提供大量的臨床數(shù)據(jù)以獲得廣泛認(rèn)可。
單克隆抗體在新興市場(chǎng)滲透率是有限的，主要是由于其成本高。因此，在這些國(guó)家中推出市場(chǎng)規(guī)模較大的單克隆抗體生物類(lèi)似藥將會(huì)獲得巨大機(jī)遇。
在審批途徑往往較為寬松或目前正在制定相關(guān)政策發(fā)展中國(guó)家，政府(如巴西和印度)以及跨國(guó)公司都在尋求推出單克隆抗體生物類(lèi)似藥。單克隆抗體生物類(lèi)似藥可以相對(duì)快速地在這些新興市場(chǎng)推出，而企業(yè)也能獲得市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)以及可用于發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)審批過(guò)程中所需要的數(shù)據(jù)。跨國(guó)公司更傾向于與本地制藥或生物技術(shù)公司建立合作伙伴關(guān)系，以更方便地進(jìn)入新興市場(chǎng)。
歐盟已批準(zhǔn)Celltrion公司和Hospira公司合作開(kāi)發(fā)的英利昔單抗(Remsima/Inflectra)單克隆抗體生物類(lèi)似藥，這對(duì)未來(lái)單克隆抗體生物類(lèi)似藥的批準(zhǔn)具有重要里程碑意義。
該批準(zhǔn)的重要意義，不僅是因?yàn)樵诎l(fā)達(dá)市場(chǎng)獲得批準(zhǔn)的第一個(gè)單克隆抗體生物類(lèi)似藥，而且還因?yàn)榕鷾?zhǔn)包括所有與品牌產(chǎn)品相同的自身免疫性疾病適應(yīng)癥，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、克羅恩氏病(CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PSA)和銀屑病。該生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)，不僅顯著節(jié)省成本和時(shí)間，更重要的是將最終對(duì)患者產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
另外，單克隆抗體生物類(lèi)似藥獲得批準(zhǔn)并不能保證其能夠取得成功。生物類(lèi)似藥制造商必須首先說(shuō)服醫(yī)生、藥劑師和患者，使用單克隆抗體生物類(lèi)似藥是安全和有效的，進(jìn)行產(chǎn)品上市后的教育，這將需要提高企業(yè)的營(yíng)銷(xiāo)力度。此外，還需要政府的大力支持，鼓勵(lì)單抗生物類(lèi)似藥能夠被接受。當(dāng)然，生物類(lèi)似藥制造商還需要提供大量的臨床數(shù)據(jù)(如G-集落刺激因子)以獲得廣泛認(rèn)可。
最后，大多數(shù)主要的跨國(guó)制藥公司都在開(kāi)發(fā)單克隆抗體生物類(lèi)似藥，包括輝瑞、安進(jìn)、默克雪蘭諾和勃林格殷格翰。領(lǐng)先的仿制藥公司，包括山德士、麥蘭和梯瓦，在該領(lǐng)域也是非?；钴S。
因此，分析人士預(yù)計(jì)，未來(lái)的幾年里，在發(fā)達(dá)國(guó)家和新興市場(chǎng)將會(huì)有多只單克隆抗體生物類(lèi)似藥將被批準(zhǔn)上市，如果這些產(chǎn)品能夠被接受，將有助于生物類(lèi)似藥市場(chǎng)的顯著快速成長(zhǎng)。
復(fù)雜性決定開(kāi)發(fā)難度
單克隆抗體生物類(lèi)似藥需要企業(yè)具有非常強(qiáng)大的創(chuàng)新能力，針對(duì)合適的研究終點(diǎn)和通過(guò)盡可能少的患者盡快設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。同時(shí)，還需要現(xiàn)代化的生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)。
較小的蛋白質(zhì)生物類(lèi)似藥已通過(guò)歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)上市,如紅細(xì)胞生成素、非格司亭、生長(zhǎng)激素和促卵泡素α，而單克隆抗體更大、更復(fù)雜，難以充分證明其生物相似性。單克隆抗體的這種復(fù)雜性，需要更復(fù)雜的制造工藝，其中糖結(jié)構(gòu)很重要，可以影響藥物的藥效。
單克隆抗體生物類(lèi)似藥需要企業(yè)具有非常強(qiáng)大的創(chuàng)新能力，包括最先進(jìn)的分析來(lái)確定產(chǎn)品的初級(jí)和高級(jí)結(jié)構(gòu)，選擇合適的動(dòng)物模型，仿真工具和復(fù)雜的設(shè)備，針對(duì)合適的研究終點(diǎn)和通過(guò)盡可能少的患者盡快設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。同時(shí)，還需要現(xiàn)代化的生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)，才能夠開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)出單克隆抗體生物類(lèi)似藥。
由于具有了這樣廣泛的要求，很多公司，特別是規(guī)模較小的公司，就不具備單克隆抗體生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的能力，只能通過(guò)合作伙伴關(guān)系，集合各自的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
建立合作伙伴關(guān)系的公司包括：美國(guó)Hospira公司和韓國(guó)Celltrion公司、默克雪蘭諾公司和印度雷迪博士實(shí)驗(yàn)室、三星和默沙東與Biogen公司、安進(jìn)和阿特維斯或日本第一三共制藥、百特和Coherus公司。
此外，較為復(fù)雜的生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)成本相當(dāng)昂貴，投入高達(dá)2億美元，包括建設(shè)符合GMP規(guī)范的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備，一支高學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)豐富的員工隊(duì)伍等。
監(jiān)管政策需要明確
新興市場(chǎng)國(guó)家都在積極為生物類(lèi)似藥的批準(zhǔn)發(fā)布相關(guān)政策，而且正迅速趕上。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也開(kāi)始對(duì)生物類(lèi)似藥審批程序進(jìn)行征求意見(jiàn)。
單克隆抗體生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的最大挑戰(zhàn)，在于滿足世界上不同國(guó)家/地區(qū)的需要，但在審批過(guò)程中缺乏透明度。歐洲無(wú)疑在這方面取得了領(lǐng)導(dǎo)者角色，自2006年以來(lái)建立了初具規(guī)模的生物類(lèi)似藥審批途徑。在2012年，歐洲藥品管理局 (EMA)還發(fā)布了最終的指導(dǎo)原則，《單克隆抗體生物類(lèi)似藥的非臨床和臨床要求》，包括藥理毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)信息、藥效、療效和安全性研究。
在2013年，該機(jī)構(gòu)還發(fā)布了生物類(lèi)似藥與參比制劑比較的概念文件草案;類(lèi)似的指導(dǎo)原則，臨床和非臨床的要求也進(jìn)行了更新，并作出調(diào)整，以便當(dāng)?shù)厣暾?qǐng)者在新興市場(chǎng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可被采用。
美國(guó)的生物類(lèi)似藥政策就落后于歐洲。雖然美國(guó)自2010年3月開(kāi)始采取相應(yīng)措施，但缺乏美國(guó)FDA有關(guān)具體要求的指導(dǎo)原則，這對(duì)于生物類(lèi)似藥制造商來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)充滿了不確定性。這種不確定性在2012年有所緩解，F(xiàn)DA發(fā)布了如何證明生物相似性以及可以用來(lái)評(píng)估生物相似性的數(shù)據(jù)的指導(dǎo)文件草案，同時(shí)還建議開(kāi)發(fā)者在開(kāi)發(fā)過(guò)程中與FDA合作。
在美國(guó)，對(duì)品牌產(chǎn)品生物類(lèi)似藥的更多指導(dǎo)原則也非常值得期待。在2013年，F(xiàn)DA推出了生物類(lèi)似藥用戶收費(fèi)方案。在該指導(dǎo)文件中，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)該機(jī)構(gòu)和生物類(lèi)似藥制造商之間的相互作用，并指出每種產(chǎn)品將根據(jù)具體情況逐案進(jìn)行評(píng)估。
雖然這種方法使生物類(lèi)似藥生產(chǎn)商具有更多的靈活性，但它可能導(dǎo)致制藥商在美國(guó)市場(chǎng)也可能缺乏安心投資于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的信心。另外，制藥公司還面臨著對(duì)生物類(lèi)似藥替代品牌藥可能的州級(jí)法規(guī)，如最近在美國(guó)加州就出臺(tái)了相關(guān)政策。
在亞太地區(qū)，日本也發(fā)布了針對(duì)生物類(lèi)似藥的監(jiān)管政策，而且?guī)字划a(chǎn)品已在日本獲得批準(zhǔn)上市。韓國(guó)也推出了類(lèi)似的批準(zhǔn)政策。2013年，澳大利亞治療物品管理局也發(fā)布了生物類(lèi)似藥審批的指導(dǎo)原則。
很多新興市場(chǎng)國(guó)家都在積極為生物類(lèi)似藥的批準(zhǔn)發(fā)布相關(guān)政策，而且正在迅速趕上來(lái)。巴西、墨西哥、委內(nèi)瑞拉、哥倫比亞和印度現(xiàn)在至少發(fā)布了生物類(lèi)似藥審批的草案。俄羅斯也正在制定審批途徑，亞洲和非洲多個(gè)國(guó)家在采取相應(yīng)措施。中國(guó)的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也已開(kāi)始對(duì)生物類(lèi)似藥審批程序進(jìn)行征求意見(jiàn)。
不同國(guó)家生物類(lèi)似藥審批途徑各不相同。在發(fā)達(dá)國(guó)家，審批途徑往往是非常嚴(yán)格的。生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)者需要規(guī)劃臨床試驗(yàn)和開(kāi)發(fā)流程，以滿足每個(gè)不同國(guó)家各種嚴(yán)格的審評(píng)規(guī)定。有實(shí)力者開(kāi)始仔細(xì)研究各相關(guān)國(guó)家的指導(dǎo)原則，根據(jù)各種要求制定單克隆抗體生物類(lèi)似藥發(fā)展戰(zhàn)略的細(xì)節(jié)。
由于生物類(lèi)似藥(包括單克隆抗體)具有獨(dú)特的性質(zhì)，監(jiān)管決定確實(shí)需要逐項(xiàng)地作出。每項(xiàng)評(píng)估必須是具體針對(duì)特定公司的創(chuàng)新產(chǎn)品和生物類(lèi)似藥產(chǎn)品，并考慮每項(xiàng)申請(qǐng)的特點(diǎn)，以及與其他申請(qǐng)的關(guān)聯(lián)性。
總體判斷生物相似性是至關(guān)重要的，對(duì)于生物類(lèi)似藥申請(qǐng)者，需要證明產(chǎn)品差異對(duì)質(zhì)量、安全性或療效有無(wú)臨床意義的影響。
■編譯/李勇
■來(lái)源/美國(guó)《國(guó)際生物制藥》
■原文標(biāo)題/Monoclonal Antibodies Key to Unlocking the Biosimilars Market
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