作者：江澤飛 許鳳銳
來源：本文節(jié)選自《中華普外科手術(shù)學(xué)雜志》
乳腺癌在分子水平上具有高度異質(zhì)性，即使組織形態(tài)相同，其分子遺傳學(xué)改變也可能不盡相同，從而導(dǎo)致腫瘤治療和預(yù)后的差別。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，醫(yī)學(xué)研究開始進(jìn)入分子水平時代，僅靠傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類已不能滿足當(dāng)今腫瘤研究及診治的要求，精確的掌握乳腺癌患者分子分型特征是個體化精準(zhǔn)治療的必要前提。
一、乳腺癌分子分型的確立
乳腺癌的治療經(jīng)歷了從腫瘤分期到免疫組化表型再到分子病理診斷的發(fā)展過程。2003年St．Gallen共識確定了臨床病理分期的重要性，提出了保留乳房、減少腋窩淋巴結(jié)清掃及保留卵巢是未來方向，也明確了放療是保乳手術(shù)以及T3和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目4個以上患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
2005年免疫組織化學(xué)開始受到重視，強(qiáng)調(diào)臨床分期是乳腺癌治療的基礎(chǔ)，而免疫組織化學(xué)表型是重要參考。
在2007年St．Gallen國際會議上，首次將靶向治療歸入系統(tǒng)性輔助治療范疇，提出人表皮生長因子受體-2 (human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)，陽性乳腺癌患者需要接受曲妥珠單抗靶向治療，并強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性治療應(yīng)首先明確腫瘤內(nèi)分泌治療反應(yīng)性，即屬于內(nèi)分泌治療高反應(yīng)型、不完全反應(yīng)型還是無反應(yīng)型，分子分型指導(dǎo)分類治療有了初步的模型。
而2011年St．GaUen共識首次將乳腺癌分為不同的亞型，乳腺癌進(jìn)入分子分型時代。在2013年及2015年St．Gallen共識中(表1)，強(qiáng)調(diào)了多基因分子檢測技術(shù)的重要性，若由于標(biāo)本遞送問題或經(jīng)濟(jì)原因無法開展，可采用替代分型法，運(yùn)用免疫組織化學(xué)(IHC)方法來檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)，使用IHC或原位雜交檢測人HER2過表達(dá)或擴(kuò)增。Ki-67雖然可靠性較差，但仍可以用作腫瘤增殖的替代標(biāo)志物，而判斷Ki-67的表達(dá)高低與否需要考慮到檢測機(jī)構(gòu)的評定差異。
注：①ER檢測值在1％-9％之間是不明確的，不能憑此僅行內(nèi)分泌治療。② 并不是所有的多參數(shù)分子標(biāo)志物檢測技術(shù)都有“intermediate”的檢測結(jié)果。③ 各研究機(jī)構(gòu)Ki-67的檢測存在差異，Ki-67水平應(yīng)根據(jù)檢測機(jī)構(gòu)的評分做出解釋。比如，一個檢測機(jī)構(gòu)將20％作為激素受體陽性患者Ki-67的中界值，那么高于30％說明Ki-67高表達(dá)，低于10％說明Ki-67低表達(dá)。
二、分子分型對于乳腺癌臨床策略的影響
目前乳腺癌的治療已經(jīng)發(fā)展為多學(xué)科合作的綜合治療模式，包括局部的手術(shù)、放射治療，也有化療、內(nèi)分泌和分子靶向等全身治療。正確選擇首次治療是治療癌癥必須堅持的三大原則之一，對乳腺癌的規(guī)范治療至關(guān)重要，而有著不同生物學(xué)特性的亞型其治療效果及臨床預(yù)后各有差異，為了達(dá)到較好的臨床獲益，我們要準(zhǔn)確評估病情，檢測相應(yīng)的生物學(xué)指標(biāo)，明確分型后采取分類治療策略。
1．乳腺癌分子分型對于局部治療的影響
手術(shù)治療是乳腺癌綜合治療中重要的組成部分。近年來，乳腺癌手術(shù)治療的發(fā)展趨勢越來越多地考慮如何在保證療效的基礎(chǔ)上，降低外科治療對患者生活質(zhì)量的影響，乳腺癌的分子分型將會影響局部手術(shù)時機(jī)及手術(shù)處理方式的選擇。
(1)手術(shù)時機(jī)的選擇：
Luminal A型患者對化療反應(yīng)性較低，原則上不推薦行新輔助化療，可直接行手術(shù)治療，術(shù)后輔以內(nèi)分泌治療，必要時可行輔助化療。但如果初始難以行保乳手術(shù)，可以綜合考慮慎重選擇新輔助化療；
對于luminal B型患者，由于增值特點與luminal A型乳腺癌的差異，luminal B型可能通過新輔助化療獲得更好的療效，因此可以先行術(shù)前化療，再行手術(shù)；
對于HER．2過表達(dá)型乳腺癌患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗可以使病理完全緩解(pCR)率提高近1倍，并且有可能改善預(yù)后，因此對于這部分患者，術(shù)前了解HER-2狀態(tài)且術(shù)前行化療聯(lián)合抗HER-2治療尤為重要；
三陰性乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高，但有研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者化療后pCR高于非三陰乳腺癌，這說明三陰性乳腺癌對于化療更敏感?？紤]到三陰性乳腺癌患者術(shù)后危險度至少是中危且化療是目前主要的治療手段，所以即使腫瘤大小為T2(2-5 cm)也應(yīng)考慮術(shù)前化療。總體來說，對于復(fù)發(fā)風(fēng)險低，化療不敏感的患者，可先手術(shù)治療，避免過度治療。而對于危險度高，化療敏感的患者，術(shù)前化療不但可以提高保乳概率，而且可以提前找到那些輔助化療效果不好的患者，提早調(diào)整方案。
(2)手術(shù)方式的選擇:
研究證實，保乳手術(shù)能獲得與乳房切除術(shù)相同的治療效果。在著名的Danish研究中，與luminal亞型患者相比，HER-2陽性和三陰性乳腺癌患者在接受保乳手術(shù)后期5年局部復(fù)發(fā)率明顯增高，2007版NCCN指南也將有BRCA1/2突變的絕經(jīng)前患者作為乳腺癌保乳手術(shù)相對禁忌證。但2010年美國外科學(xué)雜志上發(fā)表的一篇文章回顧性比較了202個三陰性乳腺癌患者接受保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)后生存的差異，結(jié)果表明雖然三陰性乳腺癌患者保乳術(shù)后其區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率略高于全乳切除者，但其同側(cè)乳房局部復(fù)發(fā)率低于全乳切除患者，5年無病生存率甚至略高于全乳切除者，且總生存率也好于全乳切除患者。
Gangi等開展的一項納入了3289例行根治術(shù)或保乳手術(shù)乳腺癌患者的前瞻性研究顯示，保乳手術(shù)顯著降低三陰性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)，而且三陰性乳腺癌不存在更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。總之，分子分型并不影響切除范圍，對于三陰性乳腺癌患者，在進(jìn)行充分的全身化療以及術(shù)后放療的基礎(chǔ)上，也可以選擇保乳手術(shù)，且無需行激進(jìn)的淋巴結(jié)清掃術(shù)。
(3)保乳手術(shù)的切緣選擇：
保乳手術(shù)增加陰性切緣寬度對局部復(fù)發(fā)的效應(yīng)存有爭議。不同的腫瘤亞型局部復(fù)發(fā)率不同，其中三陰性乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率最高，因此在既往的臨床操作中，部分三陰性患者可能會增加陰性切緣寬度，但已有研究證實較寬的手術(shù)切緣并不能改善局部復(fù)發(fā)，即使是在高危的三陰性乳腺癌患者人群中也是如此 。因此對于三陰性乳腺癌患者來說，更重要的是充分進(jìn)行全身治療，局部無需因為危險度高而擴(kuò)大切緣，過度處理。
(4)乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的局部處理：
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療決策需要一個多學(xué)科團(tuán)隊的支持，雖然全身治療是主要措施，但轉(zhuǎn)移灶的外科處理有著重要作用。乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的分子分型與原發(fā)灶相比并非一成不變，Liedtke等的研究顯示，ER、PR、HER-2在原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的不一致率分別為18.4％、40.3％、13.6％ ，因此轉(zhuǎn)移灶激素受體和HER-2狀態(tài)再評估非常重要。對于轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部外科處理，不但可以減輕腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，也有助于明確分子分型的變化，指導(dǎo)全身治療的選擇。
2．分子分型指導(dǎo)乳腺癌患者的全身治療
在分類治療的指導(dǎo)原則下，不同分子亞型患者有不同的治療模式。激素受體陽性者可選擇內(nèi)分泌治療 ；HER-2陽性者首選聯(lián)合靶向治療；三陰性乳腺癌化療是其重要的治療手段。
(1)Luminal型：
此類型屬于內(nèi)分泌治療敏感腫瘤，無論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術(shù)后均應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療。
ATLAS等大型臨床試驗完善了內(nèi)分泌治療的決策(表2)。臨床中可能遇到的特殊情況及治療策略：
①對于絕經(jīng)前患者，治療5年后仍未絕經(jīng)，需延長內(nèi)分泌治療至l0年；
②治療過程中發(fā)生絕經(jīng)者，無需等待完成5年的他莫昔芬(TAM)治療，可在絕經(jīng)后直接換用芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibitors，AI)治療5年；
③對于初始治療時即已經(jīng)絕經(jīng)，選擇AI治療的患者，5年后部分患者可停藥，部分患者需要延長內(nèi)分泌治療，由于延長AI治療的證據(jù)尚不充分，故可考慮換用TAM繼續(xù)治療。
一般情況下，luminalA型患者對化療反應(yīng)性較低，無需行輔助化療，但對于組織學(xué)分級3級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于等于4個、激素受體低染色、有脈管癌栓等高危因素的患者，可考慮術(shù)后進(jìn)行規(guī)范的輔助化療，化療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療，而1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及年齡小于35歲并不是化療的適應(yīng)證。由于luminal B型患者HER-2陽性或Ki-67較高，因此常需要聯(lián)合靶向治療和化療，可依照2015年NCCN指南 進(jìn)行治療。
(2)HER-2過表達(dá)型：
該亞型乳腺癌除非常低危(如pT1a和淋巴結(jié)陰性)外，一般應(yīng)采用化療+抗HER-2 治療。基于HERA/NSABP B-31、HERA和BCIRG 006的臨床試驗結(jié)果，推薦對HER-2陽性的患者，應(yīng)考慮選擇接受含1年曲妥珠單抗治療的聯(lián)合方案。目前常用的化療聯(lián)合靶向治療方案有紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗(AC—TH)及多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗(TCH)。對于一線曲妥珠單抗耐藥的患者二線方案主要包括一下幾類：
①換用其它化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗；
②更換化療藥物，聯(lián)合其他靶向藥物，如拉帕替尼。
③拉帕替尼與曲妥珠單抗雙靶向聯(lián)合應(yīng)用。
(3)三陰性：
三陰性乳腺癌、家族遺傳性BRCA1突變?nèi)橄侔┮约盎讟有腿橄侔┲g有著相當(dāng)高的重疊，具有相似的病理和臨床特征，預(yù)后很差。由于該型乳腺癌缺乏雌激素受體和HER-2受體，不適合內(nèi)分泌治療和抗HER-2治療，化療是其重要的治療手段 。
蒽環(huán)類和紫杉類藥物為主的方案目前是三陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。對于BRCA突變的患者，可考慮含鉑類的方案。最新的研究表明 ，吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案，可顯著延長轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的生存期。目前，針對DNA損傷修復(fù)機(jī)制和腫瘤血管生成的靶向藥物的研究也獲得了一些重要的發(fā)現(xiàn)，但這些研究發(fā)現(xiàn)的臨床價值仍然需要更多的研究去進(jìn)一步證實。
三、小結(jié)與展望
根據(jù)分子分型優(yōu)化乳腺癌局部及全身治療策略十分必要。對于luminal型患者手術(shù)治療可提前，內(nèi)分泌治療是基礎(chǔ)。對于HER-2過表達(dá)型患者，術(shù)前明確HER-2狀態(tài)并輔以靶向藥物的治療是關(guān)鍵。對于三陰性乳腺癌患者，早期診斷和首次治療很重要，尤其是術(shù)前充分的化療，而局部手術(shù)處理無需過度。
綜上所述，基于乳腺癌分子分型進(jìn)行分類治療是當(dāng)前乳腺癌治療的基本原則，但是更加精確的分類治療仍需要大型臨床試驗的研究證實。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的不斷開展，新的分子標(biāo)志物不斷發(fā)現(xiàn)，乳腺癌分子分型會更加精細(xì)、準(zhǔn)確，乳腺癌個體化治療也會更加精準(zhǔn)。
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