感染多學(xué)科微生物專題（二十五）
白色念珠菌
感染性疾病是涉及到臨床各個科室各個專業(yè)的疾病，病原微生物耐藥，導(dǎo)致治療非常棘手，延長了患者住院天數(shù)，延長了患者住ICU天數(shù)，既增加了患者的醫(yī)療費用，還常常危及患者的生命。
白色念珠菌
一、概述：
白色念珠菌（Candidaalbicans）又稱白假絲酵母菌，屬于真菌界，真菌門，半知菌亞門，芽孢菌綱，隱球菌目，隱球菌科，念珠菌屬，是一種常見的機會性致病真菌，可寄居于人體口腔、腸道、陰道和皮膚等處。在健康人體內(nèi)，一般不會引起疾病或僅引起輕微的淺表感染，但當(dāng)宿主免疫力低下時，白色念珠菌便會過度增殖或毒力增強，從而引起持續(xù)地淺表感染甚至危及生命的系統(tǒng)性感染。
雖然目前有多種抗真菌治療手段，但系統(tǒng)性念珠菌病仍有較高的致死率。據(jù)統(tǒng)計，在美國，念珠菌屬是引起醫(yī)院獲得性全身感染的第四大致病菌，死亡率高達50%。
二、生存環(huán)境：
念珠菌對熱的抵抗力不強，加熱至60℃、1h后即可死亡。但對干燥、日光、紫外線及化學(xué)制劑等抵抗力較強。白假絲酵母菌為條件致病菌，10%～20%非孕婦女及30%孕婦陰道中有此菌寄生但菌量極少，呈酵母相，并不引起癥狀。
念珠菌生長最適宜的pH值為5.5，陰道的弱酸性環(huán)境能保持陰道的自潔功能，正常人為3.7-4.5，但陰道的弱酸性改變?yōu)閜H5.5后，假絲酵母菌大量繁殖，并轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相鵻，才引發(fā)陰道炎癥狀。
三、特征：
本菌細胞呈圓形或卵圓形，很象酵母菌，直徑3～6μm，比葡萄球菌大5～6倍，革蘭陽性，但著色不均勻。出芽方式繁殖。在病灶材料中常見真菌細胞出芽生成假菌絲，假菌絲長短不一，并不分枝，假菌絲收縮斷裂又成為芽生的菌細。
此菌正常情況下呈卵圓形，白假絲酵母菌與機體處于共生狀態(tài)，不引起疾病。當(dāng)某些因素破壞這種平衡狀態(tài)，白假絲酵母菌由酵母相轉(zhuǎn)為菌絲相，在局部大量生長繁殖，引起皮膚、黏膜甚至全身性的假絲酵母菌病。當(dāng)機體的正常防御功能受損導(dǎo)致內(nèi)源性感染，如創(chuàng)傷、抗生素應(yīng)用及細胞毒藥物使用致菌群失調(diào)或黏膜屏障功能改變、皮質(zhì)激素應(yīng)用、營養(yǎng)失調(diào)、免疫功能缺陷等。
白假絲酵母菌為雙相菌，正常情況下一般為酵母相，致病時轉(zhuǎn)化為菌絲相。因此在細胞涂片或組織切片中發(fā)現(xiàn)假菌絲是假絲酵母菌感染的重要證據(jù)。
四、侵犯人體部位：
白假絲酵母菌可侵犯人體許多部位，可引起：
⒈皮膚念珠菌病，好發(fā)于皮膚皺褶處（腑窩、腹股溝，乳房下，肛門周圍及甲溝，指間），皮膚潮紅、潮濕、發(fā)亮，有時蓋上一層白色或呈破裂狀物，病變周圍有小水泡。
⒉粘膜念珠菌病，以鵝口瘡、口角炎、陰道炎最多見，在粘膜表面蓋有凝乳大小不等的白色薄膜，剝除后，留下潮紅基底，并產(chǎn)生裂隙及淺表潰瘍。
⒊內(nèi)臟及中樞神經(jīng)念珠菌病，可由粘膜皮膚等處病菌播散引起，有肺炎、腸胃炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腦炎等，偶爾也可發(fā)生敗血癥。
五、臨床癥狀：
（一）皮膚念珠菌病
1．指（趾）間糜爛多見于長期從事潮濕作業(yè)的人。皮疹以第三、第四指（趾）間最為常見。指（趾）間皮膚浸漬發(fā)白，去除浸漬的表皮，呈界限清楚的濕潤面，基底潮紅，可有少量滲液。自覺微癢或疼痛感。
2．念珠菌性間擦疹多見于小兒和肥胖多汗者。皮疹好發(fā)于腹股溝、臀溝、腋窩及乳房下等皺褶部位。局部有界限清楚的濕潤的糜爛面，基底潮紅，邊緣附領(lǐng)口狀鱗屑。外周常有散在紅色丘疹、皰疹或膿皰。
3．丘疹形念珠菌病多見于肥胖兒童，可與紅痱并發(fā)。皮疹為綠豆大小扁平暗紅色丘疹，邊緣清楚，上覆灰白色領(lǐng)圈狀鱗屑，散在或密集分布于胸背、臀或會陰部。同時伴發(fā)念珠菌性口角炎、口腔炎。
4．念珠菌性甲溝炎、甲床炎多見于指甲。甲溝紅腫，或有少量溢液，但不化膿，稍有疼痛和壓痛，病程慢性。甲板混濁，有白斑，變硬，表面有橫嵴和溝紋，高低不平但仍有光澤，且不破碎。
5．慢性皮膚粘膜念珠菌病少見。是一種慢性進行性的念珠菌感染，常伴有某些免疫缺陷或內(nèi)分泌疾患，如甲狀旁腺、腎上腺功能低下等，特別是先天性胸腺瘤。本病常是從嬰兒期開始發(fā)病，但也可發(fā)生于新生兒期。皮損好發(fā)生于頭面部、手背及四肢遠端，偶見于軀干。初起為紅斑、丘疹鱗屑性損害，漸呈疣狀或結(jié)節(jié)狀，上覆黃褐色或黑褐色蠣殼樣痂皮，周圍有暗紅色暈。有的損害高度增生，呈圓錐形或楔形，形似皮角，去掉角質(zhì)塊，其下是肉芽腫組織。愈后結(jié)痂，累及頭皮的可致脫發(fā)。
（二）粘膜念珠菌病
1．鵝口瘡多見于嬰幼兒患者，口腔粘膜、咽、舌、牙齦等處出現(xiàn)邊界清楚的白色假膜，外圍紅暈。去除假膜可見紅色濕潤基底。若累及口角則有口角糜爛、皸裂等，有疼痛感。
2．生殖器念珠菌病包括女陰陰道炎及龜頭包皮炎。陰道分泌物粘稠、色黃或奶酪樣斑片，在陰道壁上可見灰白色假膜樣斑片，有瘙癢或灼熱感。假膜和白帶涂片可見假菌絲和成群芽孢。男性患者較少見，多通過配偶感染，可見包皮及龜頭潮紅、干燥光滑，包皮內(nèi)側(cè)及冠狀溝可見覆有假膜的斑片。
（三）內(nèi)臟念珠菌病
念珠菌感染可累及全身所有內(nèi)臟器官，其中以腸念珠菌病及肺念珠菌病較常見。此外，尚可引起泌尿道炎、腎孟腎炎、心內(nèi)膜炎及腦膜炎等，偶可引起念珠菌性敗血癥。所有內(nèi)臟感染常繼發(fā)于多種慢性消耗性疾病，且有長期應(yīng)用廣譜抗生素、皮質(zhì)激素及化療、放療等誘發(fā)因素，癥狀多無特異性，應(yīng)提高警惕。
（四）念珠菌疹
為念珠菌及其代謝產(chǎn)物引起的皮膚變態(tài)反應(yīng)，主要損害為成群的無菌性水皰，多見于手指間；也可見到銀屑病樣、玫瑰糠疹樣、脂溢性皮炎樣、蕁麻疹樣、離心性環(huán)狀紅斑樣損害。
六、唑類藥物的作用機理：
麥角甾醇是真菌細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的基本組成成分。羊毛甾醇１４α－去甲基化酶是真菌生物合成麥角甾醇的關(guān)鍵酶，分子量約６０ｋＤａ，位于真菌光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，能催化羊毛甾醇等底物１４α位甲基單加氧成１４α羧甲基，隨后進一步單加氧成１４α醛基、１４α羧酸基，脫羧形成△１４－１５雙鍵衍生物。若其受到抑制，將導(dǎo)致麥角甾醇生物合成減少，從而使得膜結(jié)構(gòu)和功能難以實現(xiàn)，最終導(dǎo)致真菌死亡?！?/span>
唑類藥物以羊毛甾醇１４α－去甲基化酶為靶酶，對其有很強親和力，二者結(jié)合后，唑類抗真菌藥物環(huán)上３位氮原子與血紅素輔基中３價鐵離子結(jié)合，阻止了用于單加氧過程的氧活化，使麥角甾醇合成受阻，同時導(dǎo)致１４α甲基化甾醇在細胞中積累，誘導(dǎo)細胞通透性發(fā)生變化，進而造成真菌死亡。
七、白色念珠菌對唑類藥物耐藥機制：
耐藥主要通過２個途徑：
①通過基因突變或基因調(diào)控增加靶蛋白表達量，降低靶蛋白對藥物的親和力；或增加靶蛋白的表達量，降低藥物影響。
②通過多耐藥轉(zhuǎn)運蛋白表達增加和生物膜的形成，降低細胞內(nèi)的藥物濃度，避免足量藥物同靶蛋白結(jié)合。
1、藥物靶酶基因（ＥＲＧ１１）及相關(guān)基因調(diào)控：ＥＲＧ１１基因負責(zé)編碼羊毛甾醇１４α－去甲基化酶，通過自身變異和相關(guān)轉(zhuǎn)錄子調(diào)控，改變酶的空間結(jié)構(gòu)，降低藥物親和力；增加表達量，減少藥物影響。
2、降低細胞內(nèi)藥物濃度：菌體通過增加藥物外排泵，形成生物膜，降低細胞內(nèi)的藥物濃度，以減輕藥物作用對菌體正常生理功能的影響。
3、其他耐藥機制：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（ＣａＮ）與體內(nèi)外生物膜對唑類抗真菌藥物耐受的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，依賴Ｃａ２＋／鈣調(diào)素的ＣａＮ在真核細胞信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。熱休克蛋白（Ｈｓｐ９０）在熱應(yīng)激條件下大量表達，在細胞內(nèi)發(fā)揮分子伴侶作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的折疊、轉(zhuǎn)運和降解，同時調(diào)節(jié)細胞的內(nèi)信號傳導(dǎo)，增強細胞抗逆性，同耐藥性的形成與維持相關(guān)。此外，白色念珠菌具多條平行的應(yīng)激細胞信號通路，以應(yīng)對各種特殊環(huán)境，對其致病和耐藥產(chǎn)生有重要意義。
小結(jié)：
關(guān)于白色念珠菌耐藥機制的討論和研究仍在不斷深入，新成果不斷涌現(xiàn)，有助于我們在合理用藥、新藥開發(fā)上取得更好的效果。近年來，臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥菌逐年增加，藥物的治療效果不斷下降，新藥的開發(fā)速度遠不能滿足臨床用藥需求，形勢較嚴峻。因此，科學(xué)合理用藥，避免耐藥菌株的出現(xiàn)尤為重要。在進行經(jīng)驗性治療的同時，條件允許時還應(yīng)進行病原培養(yǎng)和藥物敏感性實驗，及時根據(jù)實驗結(jié)果調(diào)整治療方案。
八、預(yù)防：
1、最重要的，我們應(yīng)該加強自身的鍛煉，因為身體的鍛煉，會使得我們的身體抵抗力加強，免疫能力增加，我們防御疾病的能力就會大大的增加。當(dāng)我們的抵抗力下降時，病癥就會趁虛而入了。
2、要預(yù)防這個疾病我們還是要養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，勤換洗內(nèi)褲并放于通風(fēng)處晾，不要放在長期陰冷的不見陽光的地方。細菌可以在皮膚表面、胃腸道、指甲內(nèi)等地方大量繁殖。如果家人或自己患有足癬、灰指甲等，就容易造成感染。因此，我們的內(nèi)衣褲一定要單獨洗，最好用專用的內(nèi)衣褲除菌液浸泡幾分鐘，然后進行清洗。
3、對于已婚女性來說，平時做好陰道保健也是十分的很重要的，除了我們?nèi)粘Ｇ逑赐?，還應(yīng)該讓陰道保持一定的酸堿度，也就是說，我們雖然應(yīng)該保持清潔，但是也要適度，不要過分的運用濃度極高的清洗劑。
4、我們應(yīng)該注意公共場所衛(wèi)生，我們都知道公共場合可能隱藏著大量的細菌菌。出門在外，盡量的不要使用賓館的浴盆、要穿著長的睡衣、使用馬桶前墊上衛(wèi)生紙等等。
03
【病原學(xué)】
念珠菌廣泛存在于自然界，為條件致病真菌。臨床上以白念珠菌最為常見。念珠菌為人體開放腔道（如口腔或胃腸道）的常居菌，因此從痰或糞便標本中分離培養(yǎng)出念珠菌不能作為確診依據(jù)。來源于無菌體液標本如血液、腦脊液、腹水、胸水、關(guān)節(jié)腔積液等培養(yǎng)陽性，或活檢組織標本培養(yǎng)陽性且伴有組織侵襲證據(jù)，可作為侵襲性念珠菌病診斷的金標準（高等級，強推薦）。
04
臨床類型：
通常根據(jù)病變部位分為：
(1)支氣管炎型；
(2)肺炎型；
按感染途徑將念珠菌肺炎又可分為：
①原發(fā)(吸入)性念珠菌肺炎；
②繼發(fā)性念珠菌肺炎。
05診斷：
(1) 臨床癥狀和體征：支氣管炎型癥狀較輕，咳嗽，咳少量白黏痰或膿痰；肺炎型的臨床癥狀取決于發(fā)病過程(原發(fā)性或繼發(fā)性)、宿主狀態(tài)和肺炎的范圍等，多呈急性肺炎或伴膿毒癥表現(xiàn)。
2) 影像學(xué)表現(xiàn)：支氣管炎型表現(xiàn)為肺紋理增粗而模糊，可以伴肺門淋巴結(jié)增大；肺炎型可見兩肺中及下部斑點狀、不規(guī)則片狀、融合而廣泛的實變陰影，肺尖部病變少見，偶爾有空洞或胸腔積液，可以伴肺門淋巴結(jié)增大。繼發(fā)性念珠菌肺炎胸部x線檢查可以陰性，特別是使用免疫抑制劑的患者；少數(shù)患者影像學(xué)表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變，亦可呈粟粒狀陰影或趨于融合，CT檢查可以提高敏感性，但同樣沒有特異性。
06
病原學(xué)和組織病理學(xué)檢查、血培養(yǎng)、胸腔積液培養(yǎng)出病原菌等可以明確診斷。
痰標本采集最為方便，仍是臨床常用的方法。
診斷判定：根據(jù)分級診斷標準，具有發(fā)病危險因素及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分離到同一種念珠菌，且鏡檢同時見到菌絲相和孢子作為臨床診斷標準是可以接受的，如果G試驗陽性則更加支持診斷。
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