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背景：冠狀病毒病-2019（COVID-19）的大流行仍在全球繼續(xù)影響著數(shù)百萬人。鑒于證據(jù)基礎(chǔ)的快速增長，我們制定了一個與時俱進(jìn)的指南，為入住ICU的重型或危重型COVID-19患者的管理提供指導(dǎo)。

方法：關(guān)于成人冠狀病毒病-2019的拯救膿毒癥運動（The Surviving Sepsis Campaign Coronavirus Disease 2019，SSC COVID-19）指南專家組成員已經(jīng)擴大到包括來自14個國家的43名專家；該組的所有成員都填寫了一份電子版的利益沖突披露表。在本次更新中，專家組闡述了有關(guān)重型或危重型COVID-19患者在ICU中管理的9個問題。我們使用了世界衛(wèi)生組織（WHO）對重型或危重型COVID-19的定義。系統(tǒng)評價小組在文獻(xiàn)中搜索相關(guān)證據(jù)，旨在確定系統(tǒng)評價和臨床試驗。在合適的時機，我們進(jìn)行了隨機效應(yīng)薈萃分析來總結(jié)治療效果。我們使用推薦分級（Grading of Recommendations）、評估（Assessment）、發(fā)展（Development）和評估方法（Evaluation Approach）進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量的評估，然后基于獲益和危害、資源和成本影響、公平性和可行性之間的平衡，使用證據(jù)-決策框架生成推薦或建議。

結(jié)果：SSC COVID-19專家組一共發(fā)布了9條關(guān)于重型或危重型COVID-19患者在 ICU管理的建議（3條新的和6條更新的）。對于重型或危重型COVID-19，專家小組強烈推薦使用全身皮質(zhì)類固醇和靜脈血栓預(yù)防，但強烈不建議使用羥氯喹。此外，專家組建議使用地塞米松（與其他皮質(zhì)類固醇相比），并建議不要在臨床試驗之外使用恢復(fù)期血漿和治療性抗凝。SSC COVID-19專家組建議，在沒有接受機械通氣的重型COVID-19患者中使用瑞德西韋，并建議不要在臨床試驗之外的危重型患者中使用瑞德西韋。由于證據(jù)不足，專家組沒有就清醒俯臥位的使用提出建議。

結(jié)論：SSC COVID-19專家組發(fā)布了幾條推薦或建議，以指導(dǎo)ICU醫(yī)療專業(yè)人員對成年重型或危重型COVID-19患者的治療和護理。基于一個與時俱進(jìn)的指南模型，這些推薦或建議將隨著新證據(jù)的出現(xiàn)而更新。

在應(yīng)對COVID-19大流行的過程中，拯救膿毒癥運動(SSC)的專家組曾經(jīng)發(fā)布了關(guān)于危重型COVID-19患者管理的指南。鑒于證據(jù)的不斷變化，SSC COVID-19專家組召開會議發(fā)布了最新的指南建議。

方法

我們使用了WHO對重型和危重型COVID-19的定義（表1），也使用了與第一版SSC COVID-19指南相似的方法，我們正式使用了決策證據(jù)（EtD）框架來生成推薦。關(guān)于方法的更多詳細(xì)信息見附錄和圖S1-S3（http://links.lww.com/CCM/G188）。詳細(xì)的證據(jù)概況和決策表證據(jù)見表S1-S23（http://links.lww.com/CCM/G188）。我們在表2中列出了更新的指南聲明和推薦，在表3中列出了完整的推薦列表。

清醒俯臥位

聲明：

1. 沒有足夠的證據(jù)推薦在未插管的重癥COVID-19成人患者中使用清醒俯臥位。

理由：清醒俯臥位的概念來源于機械通氣患者的文獻(xiàn)，在這些文獻(xiàn)中俯臥位通氣改善了機械通氣患者的分泌物引流，增加了肺不張肺底的通氣，減輕了心臟重量對左右肺下葉的壓迫。此外，它使跨肺壓均質(zhì)化，減少肺應(yīng)變，并減少通氣-血流失調(diào)。但尚不清楚在清醒、未鎮(zhèn)靜、未接受機械通氣的患者中是否有相似的效應(yīng)，以及這些效應(yīng)是否影響患者重要的預(yù)后。

我們最新檢索發(fā)現(xiàn)了一項總結(jié)了關(guān)于清醒俯臥位的證據(jù)的系統(tǒng)性綜述，此綜述包括了ICU和非ICU環(huán)境中的35項觀察性研究（n = 414例患者，12項前瞻性隊列、18項回顧性隊列和5項病例報告），其中29項研究包括了COVID-19患者。在15項研究中對俯臥位形成了一套方案，不同研究在俯臥位的持續(xù)時間差異很大。所有報告均顯示俯臥位時氧合改善，然而改善的幅度不能準(zhǔn)確評估。此外，一旦患者恢復(fù)至仰臥位，氧合改善隨著消失。鑒于缺乏隨機分組和對照組、氧合改善短暫、以及這種干預(yù)的安全性及其對患者重要預(yù)后（例如氣管插管和死亡率）影響的不確定性，我們無法推薦使用清醒俯臥位。有一些正在進(jìn)行的試驗（ClinicalTrials.gov標(biāo)識編號：NCT04350723、NCT04407468、NCT04477655、NCT04395144、NCT04347941、NCT04547283、NCT04344587），當(dāng)其完成后將提出其推薦意見。我們確實注意到，俯臥位治療的益處是患者主動參與自我治療，這是一個在臨床試驗中可能無法觀察的指標(biāo)，而這些臨床試驗側(cè)重于更常見的結(jié)果指標(biāo)，如治療時間、氧合狀況和住院并發(fā)癥。

在本節(jié)中，我們討論了ICU中重型或危重型COVID-19成人患者的可能的治療選擇，包括抗病毒藥物、免疫抑制劑、抗凝藥物和免疫調(diào)節(jié)劑。

推薦：

1. 對于重型或危重型的COVID-19成人患者，我們推薦短期使用全身糖皮質(zhì)激素，而不是不用（強烈推薦，中等質(zhì)量的證據(jù)）。

2. 對于考慮使用全身性糖皮質(zhì)激素的重型或危重型COVID-19成人患者，我們推薦使用地塞米松而不是其它皮糖皮質(zhì)激素（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。

備注：如果沒有地塞米松，臨床醫(yī)生可以使用其他糖皮質(zhì)激素，劑量相當(dāng)于每天6mg地塞米松，持續(xù)治療10天。

理由：在本指南的前一個版本中，專家小組參照糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于治療SARS-CoV-2引起的ARDS，基于間接證據(jù)，對COVID-19 提出了同樣適用的的弱推薦意見。此后，關(guān)于COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素的多項隨機對照試驗(RCTs)已經(jīng)發(fā)表，包括恢復(fù)試驗。這些RCTs是在一個系統(tǒng)的回顧性分析和meta分析中總結(jié)出來的，其中包括總共7項基于1703名COVID-19患者的RCTs。其中，3項試驗使用地塞米松，3項使用氫化可的松，1項使用甲潑尼龍?？偟膩碚f，與未使用糖皮質(zhì)激素或安慰劑相比，使用糖皮質(zhì)激素降低了28天死亡風(fēng)險(OR值0.69，95%可信區(qū)間0.55 - 0.86，高質(zhì)量)。當(dāng)只納入機械通氣患者時，結(jié)果相似(OR 0.66，95% 可信區(qū)間 0.53 - 0.82，中等質(zhì)量)。這意味著每1000名接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，死亡減少96例 (95%可信區(qū)間142-47)(補充資料，http://links.lww.com/CCM/G188)。在使用地塞米松長達(dá)10天的試驗亞組中，28天死亡率的效應(yīng)值最大(OR0.64;95% CI 0.50 - 0.82;中等質(zhì)量)，其次是氫化可的松(374例，OR 0.69;95% CI 0.43 - 1.12，低質(zhì)量)和甲潑尼龍(47例患者，OR 0.97;95% CI 0.77 - 1.22，極低質(zhì)量)。這些效應(yīng)值的差異可能與研究間樣本量和設(shè)計不同有關(guān)。因此，對于不同糖皮質(zhì)激素的療效比較并不能得出明確結(jié)論。雖然大多數(shù)研究側(cè)重于早期使用糖皮質(zhì)激素，但COVID-19機械通氣患者晚期使用糖皮質(zhì)激素的效果尚不清楚。此外，糖皮質(zhì)激素治療的最佳劑量和持續(xù)時間還不清楚。在獲得更多的證據(jù)之前，我們傾向于使用RECOVERY試驗中的給藥方案(即地塞米松6 mg/d，連續(xù)10天或同等劑量)。在不同的試驗報告的嚴(yán)重不良事件各不相同。人們普遍認(rèn)為糖皮質(zhì)激素有一系列的副作用。幾項研究顯示，對于ICU病毒性肺炎患者，使用糖皮質(zhì)激素可增加或延長冠狀病毒RNA脫落，這表明病毒可能復(fù)制活躍。然而，病毒脫落增加的臨床后果是不確定的，因為尚無對機械通氣時間、住院和住ICU時間有影響的報道。此外，來自非COVID -19 ARDS人群的間接證據(jù)(7項隨機對照試驗，n = 851)表明，糖皮質(zhì)激素既降低了死亡率(RR 0.75;95% CI 0.59 ~ 0.95)，又縮短機械通氣時間(MD - 4.93天; 95% CI -7.81 ~ -2.06)。糖皮質(zhì)激素隨處可得，WHO的基本藥物清單上就有地塞米松。盡管還沒有正式的成本-效益研究，但短期使用皮質(zhì)類固醇的成本影響很小，可能會節(jié)省成本。

鑒于上述理由，專家小組強烈建議：對重癥或危重癥COIVID-19成人使用短期（最多10天）糖皮質(zhì)激素治療，并建議使用地塞米松而不是其他糖皮質(zhì)激素。

羥氯喹

推薦意見：

1. 對重癥或危重癥COVID-19成年患者，我們建議不要使用羥氯喹（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

理由：由于缺乏數(shù)據(jù)，在第一個SSC COVID-19指南中我們無法就是否使用羥氯喹做出建議。雖然體外研究表明氯喹和羥氯喹能抑制SARS-CoV和SARS-CoV-2的復(fù)制，但臨床試驗未能證明COVID-19住院患者能得到臨床獲益。我們檢索了第一個SSC COVID-19指南發(fā)布以來的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了五個新的RCTs?？傮w而言，羥氯喹沒有降低COVID-19住院成人28天死亡率(RR 1.07；95%CI  0.97-1.19；中等質(zhì)量)或有創(chuàng)通氣需求(RR 1.11；95%CI  0.90-1.36；中等質(zhì)量)，反而增加了不良事件(RR 2.63；95%CI 1.36-5.09；低質(zhì)量)(補充文件，http://links.lww. com/CCM/G188)。同樣，一項系統(tǒng)評價表明使用羥氯喹可能與死亡風(fēng)險增加有關(guān)(OR 1.11；95%CI 1.02-1.20)，該系統(tǒng)評價包括了26個已發(fā)表和未發(fā)表數(shù)據(jù)的RCTs，納入了10012名患者。按照羥氯喹的劑量（高劑量與低劑量）進(jìn)行了亞組分析，沒有發(fā)現(xiàn)亞組效應(yīng)。

目前的證據(jù)表明，羥氯喹不會降低COVID-19住院患者的死亡風(fēng)險，實際還可能產(chǎn)生危害。此外，在這一大流行病期間常規(guī)使用羥基氯喹會增加成本，且可能損害公平性(補充文件http://links.lww. com/CCM/G188)。有鑒于此，小組強烈建議不要使用羥氯喹治療重癥或危重癥COVID-19患者。

恢復(fù)期血漿

推薦意見：

5.    對患重癥或危重癥COVID-19成人，我們建議除臨床試驗外不要使用恢復(fù)期血漿（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

理由：研究人員假設(shè)，由于輸注了SARS-CoV-2特異性抗體，恢復(fù)期血漿(從COVID-19康復(fù)患者獲得)可能提供被動免疫。恢復(fù)期血漿已被用于治療其他幾種病毒感染，包括由SARS冠狀病毒、甲型流感(H5N1)病毒和甲型流感(H1N1)pdm09病毒引起的感染。一項關(guān)于被動免疫治療SARS病毒病因的觀察性研究的Meta分析顯示，恢復(fù)期血漿治療與死亡率降低有關(guān)(OR 0.25；95%CI 0.14-0.45)。盡管沒有一個RCT確認(rèn)其獲益，但大量COVID-19患者在這次大流行期間接受了恢復(fù)期血漿。由于缺乏數(shù)據(jù)，在上一版指南中我們沒有給出建議。此后，我們檢索發(fā)現(xiàn)了四個新的在COVID-19中使用恢復(fù)期血漿的RCTs。

最大的RCT，即PLACID試驗，在印度的39個中心招募了464名非重癥成年COVID-19住院患者。干預(yù)組患者接受兩劑200mL的恢復(fù)期血漿，間隔時間為24小時，而對照組接受常規(guī)治療。兩組的其他干預(yù)措施（即糖皮質(zhì)激素、羥氯喹和抗凝）相似。在28天時，兩組在疾病進(jìn)展或死亡率方面沒有差異(RR 1.04；95%CI 0.71-1.54)。另一項RCT隨機納入了103例重癥和危重癥COVID-19患者（25.8%接受了有創(chuàng)通氣)，分布接受恢復(fù)期血漿或常規(guī)治療。在28天時，兩組死亡風(fēng)險沒有顯著性差異(OR 0.65；95%CI 0.29-1.46)。其他兩項研究的結(jié)果也已作為預(yù)印本共享。為總結(jié)證據(jù)，我們對4個RCT（732例患者）進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期血漿與常規(guī)治療相比沒有降低住院死亡率(RR 0.77；95%CI 0.48-1.24；低質(zhì)量)。但在我們總結(jié)了證據(jù)后，又發(fā)表了另一項試驗，該研究將228例重癥COVID-19患者隨機分為恢復(fù)期血漿或常規(guī)治療組。兩組在死亡風(fēng)險和其他患者重要結(jié)果方面沒有差異，這與先前的RCT結(jié)果一致。

雖然沒有報道不良事件，但輸注恢復(fù)期血漿的不良事件發(fā)生率低(如輸血反應(yīng)、容量過負(fù)荷、急性肺損傷)，大體上接近輸血漿。值得注意的是，疾病的嚴(yán)重程度與更高水平的抗體反應(yīng)有關(guān)，從而質(zhì)疑對可能已有高抗體水平的重癥COVID-19患者使用恢復(fù)期血漿的療效。

恢復(fù)期血漿需要從捐贈者處采用單采/血漿分離法來收集樣本，費用昂貴且不能廣泛使用。此外，SARS-CoV-2的最佳中和抗體效價尚不清楚。在大流行期間，常規(guī)使用恢復(fù)期血漿可能需要中等到大量的資源(補充資料，http://links.lww.com/CCM/G188)。目前正在進(jìn)行的大型試驗將為COVID-19患者恢復(fù)期血漿的有效性和安全性提供更高質(zhì)量的證據(jù)。考慮到迄今已發(fā)表的隨機對照試驗缺乏獲益、證據(jù)質(zhì)量較低、某些結(jié)果的不確定性、相關(guān)成本和可行性問題，專家組提出了不建議在臨床試驗背景外對重癥COVID-19或危重患者使用恢復(fù)期血漿的弱建議。

瑞德西韋

推薦意見：

6. 對于不需要機械通氣的COVID-19重癥成人患者，我們建議靜脈注射瑞德西韋，而非不使用(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。

備注：理想情況下應(yīng)該在SARS-CoV-2聚合酶鏈反應(yīng)或抗原測試陽性72小時內(nèi)開始使用瑞德西韋。

7. 對于那些需要機械通氣的COVID-19危重成人患者，我們建議不要開始靜脈注射瑞德西韋(弱建議,低質(zhì)量的證據(jù))。

理由:瑞德西韋是一種腺苷類似物的前體藥物，它摻入到病毒新合成的RNA鏈中，進(jìn)而中斷病毒的轉(zhuǎn)錄。瑞德西韋在體外研究中可抑制冠狀病毒的復(fù)制，在非人類靈長類動物SARS-CoV-2模型中也可在一定程度上抑制冠狀病毒的復(fù)制。在第一個SSC COVID-19指南中，由于缺乏數(shù)據(jù)，我們無法就瑞德西韋的使用提出建議。自那時以來，發(fā)表了4項檢驗瑞德西韋治療COVID-19有效性和安全性的隨機對照試驗。ACTT-1試驗將1062名COVID-19成人住院患者隨機分為兩組，一組接受靜脈注射瑞德西韋(第1天200 mg，之后每天100 mg，最長9天)，另一組接受安慰劑，最長10天。雖然瑞德西韋組的28天死亡率較低，但不能排除95%的可信區(qū)間的相關(guān)影響(風(fēng)險比0.73；95%的可信區(qū)間0.52-1.03)。本研究的主要結(jié)果是恢復(fù)時間，瑞德西韋的使用改善了這一結(jié)果(率比1.29；95%的可信區(qū)間1.12-1.49)，從而縮短住院時間 (均數(shù)加權(quán)均數(shù)差值-5.0天；95%的可信區(qū)間-7.7-2.3)、降低有創(chuàng)機械通氣的使用。然而，亞組分析表明瑞德西韋降低了吸氧患者的死亡風(fēng)險，但對那些接受經(jīng)鼻高流量吸氧(HFNC)、無創(chuàng)正壓通氣(NIPPV)或有創(chuàng)機械通氣的患者則沒有降低死亡率。此外，瑞德西韋并不能降低NIPPV或有創(chuàng)機械通氣的持續(xù)時間。

近期，SOLIDARITY試驗結(jié)果以預(yù)印本的形式公開。在這項試驗里，研究者隨機分配11266名COVID-19成人住院患者為幾組，其中2750名患者接受瑞德西韋（劑量與ACTT-1試驗相同）、4088名患者無干預(yù)。瑞德西韋未降低28天死亡風(fēng)險（相對危險度0.95，95%的可信區(qū)間0.81-1.11）。作者又做了一項薈萃分析，共包括3項試驗，總病例數(shù)達(dá)7600。總而言之，使用瑞德西韋并不能降低28天死亡率（相對危險度0.91，95%的可信區(qū)間0.79-1.05）。然而，一項對重癥COVID-19（機械通氣組，非機械通氣組）的亞組分析顯示出瑞德西韋可能會降低接受吸氧治療（相對危險度0.80，95%的可信區(qū)間0.63-1.01）的低氧血癥患者的死亡率，但并不能降低機械通氣亞組患者（相對危險度1.16，95%的可信區(qū)間0.85-1.60）的死亡率。

我們的薈萃分析包括兩項安慰劑對照試驗，表明瑞德西韋與常規(guī)治療相比可以縮短所有COVID-19住院患者的臨床改善時間（MD–3.8天；95％CI –5.7至–1.9，中等質(zhì)量），并減少嚴(yán)重的不良事件（補編，http：//links.lww.com/CCM/G188）。只有一項安慰劑對照試驗（ACTT-1）報告了臨床恢復(fù)結(jié)果，在該試驗中瑞德西韋將臨床恢復(fù)時間縮短了4天（95％CI從–7.15降低至–0.85，低質(zhì)量）。

這些發(fā)現(xiàn)表明， COVID-19危重患者不太可能受益于瑞德西韋，其應(yīng)用應(yīng)在患有嚴(yán)重疾病的住院患者和未接受機械通氣的患者。此外，ACTT-1試驗在SARS-CoV-2檢測陽性72小時內(nèi)對患者進(jìn)行隨機分組；因此，鼓勵I(lǐng)CU中的嚴(yán)重COVID-19患者盡早開始治療似乎是合理的（在SARS-CoV-2檢測陽性72小時內(nèi)）。

最近，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一項弱推薦，反對不論病情輕重在住院的COVID-19患者中均使用瑞德西韋，該建議似乎優(yōu)先考慮的是資源和公平性，而不是根據(jù)病情的嚴(yán)重程度使用瑞德西韋進(jìn)行治療。但是由于它推薦等級比較弱，這意味著某些患者和臨床醫(yī)生可能仍傾向于使用包括瑞德西韋的治療方法。

考慮到?jīng)]有在死亡率方面存在獲益（中等質(zhì)量證據(jù)），對患者其他重要結(jié)局影響的不確定性，相關(guān)費用以及可行性問題的不確定性（不廣泛可用，僅靜脈用藥），專家組不建議對COVID-19接受機械通氣的患者使用瑞德西韋（弱推薦）（補充，http://links.lww.com/CCM/G188)。然而，由于瑞德西韋在降低COVID-19患者死亡率和疾病持續(xù)時間的可能效果以及較少的不良事件，專家組發(fā)布了一項支持在非機械通氣重型COVID-19患者中使用瑞德西韋的弱推薦。

在SSC COVID-19指南的循證更新中，專家組發(fā)布了9項與重癥或危重癥的COVID-19  ICU患者相關(guān)的聲明。對于COVID-19的重癥或危重癥患者，專家組強烈建議全身糖皮質(zhì)激素和預(yù)防靜脈血栓，并強烈建議不要使用羥氯喹。此外，專家組建議使用地塞米松(與其他糖皮質(zhì)激素)，并建議不要在臨床試驗之外使用恢復(fù)期血漿。SSC COVID-19專家組建議在非機械通氣的重癥COVID-19患者中使用瑞德西韋，并建議在臨床試驗之外，不要在危重癥COVID-19患者中使用瑞德西韋。由于證據(jù)不足，專家小組不能對使用清醒俯臥位或經(jīng)驗性治療抗凝提出推薦。

在SSC COVID-19指南的循證更新中，專家組發(fā)布了9項與重癥或危重癥的COVID-19  ICU患者相關(guān)的聲明。對于COVID-19的重癥或危重癥患者，專家組強烈建議全身糖皮質(zhì)激素和預(yù)防靜脈血栓，并強烈建議不要使用羥氯喹。此外，專家組建議使用地塞米松(與其他糖皮質(zhì)激素)，并建議不要在臨床試驗之外使用恢復(fù)期血漿。SSC COVID-19專家組建議在非機械通氣的重癥COVID-19患者中使用瑞德西韋，并建議在臨床試驗之外，不要在危重癥COVID-19患者中使用瑞德西韋。由于證據(jù)不足，專家小組不能對使用清醒俯臥位或經(jīng)驗性治療抗凝提出推薦。