安慰劑效應(yīng)客觀存在已經(jīng)被學術(shù)上廣泛認可，這不僅對于和分析藥物研究結(jié)果，而且對理解生物現(xiàn)象都有意義，現(xiàn)在關(guān)于安慰劑的最新進展是主動公開使用安慰劑療法。
被欺騙或自我欺騙都能產(chǎn)生生物學效應(yīng)，這是利用現(xiàn)代科學技術(shù)證明的醫(yī)學效應(yīng)，并逐漸被臨床醫(yī)學接受和應(yīng)用。這一成功欺騙效果的確認，不僅是安慰劑研究的成功，也能解釋許多巫術(shù)和宗教方法對疾病的治療效果。只要有效果，且是安全的方法，即使對患者進行欺騙和安慰，盡管不符合科學的求真精神，但也能符合醫(yī)學倫理學的規(guī)范。醫(yī)學也不過有時治愈，常常幫助，總是安慰嗎？現(xiàn)在看來安慰和安慰劑本身也是有效的。
今年4月在葡萄牙波爾圖大腦研討會上，哈佛大學醫(yī)學院學者Ted Kaptchuk給數(shù)百名與會學者做了關(guān)于安慰劑的報告，受到大家的廣泛歡迎。Kaptchuk用卡通描述了手里拿著處方醫(yī)生告訴患者：“我給你開個安慰劑，如果癥狀沒有改善，我給你換一個作用更強的安慰劑?！北砻嫔希@是諷刺一些醫(yī)生使用安慰劑治療疾病。因為根據(jù)定義，安慰劑不含有任何有效成分。表面上服用者不能因為服用安慰劑獲得治療效果，更不要說不同的安慰劑會產(chǎn)生不同的作用了。但是，Kaptchuk實際上是希望聽眾嚴肅對待安慰劑的問題，他認為，安慰劑不僅有效，而且不同的安慰劑會有不同作用。
Kaptchuk的試驗主要是利用安慰劑治療疼痛。經(jīng)過40多年對安慰劑效應(yīng)機制的探索，科學家已經(jīng)明確安慰劑不僅不是簡單的陰性對照，安慰劑本身具有治療作用。
安慰劑效應(yīng)的想法最早是美國醫(yī)生Henry Beecher在1955年提出的。他對15項研究結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，大約1/3的患者顯示出對安慰劑產(chǎn)生響應(yīng)。Beecher, H. J. Am. Med.Assoc. 159, 1602–1606 (1955)。安慰劑效應(yīng)現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛接受，尤其是疼痛這些依靠患者主觀判斷的效應(yīng)。
試驗患者疾病改善的原因有許多，例如疾病癥狀本身會發(fā)生緩解，受試者為了取悅實驗者說謊。因為這些原因，安慰劑效應(yīng)被認為是虛幻，新藥物研究將安慰劑作為本底看待就是典型體現(xiàn)。但是大量研究證據(jù)顯示，安慰劑效應(yīng)真實不虛。
意大利都靈大學安慰劑學者Fabrizio Benedetti指出，神經(jīng)科學家Jon Levine在1978年的一項研究是安慰劑生物學誕生的標志。Levine等證明，給手術(shù)患者靜脈注射生理鹽水，告訴患者是嗎啡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1/3的患者報告疼痛明顯緩解。然后偷偷給這些患者注射烯丙羥嗎啡酮（納絡(luò)酮），這種藥物是阿片受體阻斷劑，能阻斷嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果這些聲稱生理鹽水能鎮(zhèn)痛的患者疼痛重新恢復(fù)。這說明患者體內(nèi)真的出現(xiàn)了類似嗎啡的作用。
這一研究是革命性的，因為是第一次證明了安慰劑效應(yīng)存在的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究說明安慰劑效應(yīng)不是患者單純靠想象和假裝。這種鎮(zhèn)痛效應(yīng)具有可測量性，原因是大腦釋放的內(nèi)源性阿片肽內(nèi)啡肽。這些發(fā)現(xiàn)后來被大量大腦影像學研究確認，證明安慰劑效應(yīng)發(fā)生期間，內(nèi)啡肽與阿片受體結(jié)合量增加，疼痛相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元活動度降低。
內(nèi)啡肽不是安慰劑效應(yīng)唯一內(nèi)源性物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)安慰劑也能激活內(nèi)源性大麻素和多巴胺，內(nèi)源性大麻素能結(jié)合大麻素受體，安慰劑也能通過降低某些物質(zhì)如前列腺素水平發(fā)揮作用（阿司匹林樣作用）。Benedetti說，安慰劑效應(yīng)和許多藥物一樣是通過特定生物化學途徑實現(xiàn)的。
惰性物質(zhì)安慰劑本身不可能直接產(chǎn)生生物學改變。安慰劑效應(yīng)本質(zhì)上是受試者對安慰劑治療的心理反應(yīng)?？屏_拉多大學神經(jīng)科學家Tor Wager用fMRI技術(shù)研究證明安慰劑能降低腦內(nèi)疼痛相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元活動。疼痛發(fā)生時，fMRI能顯示安慰劑在兩個腦區(qū)產(chǎn)生作用，分別是參與情緒的額葉皮層和獎賞功能的紋狀體腹側(cè)。Wager認為，安慰劑效應(yīng)可能是大腦對疼痛進行重新評估。
安慰劑效應(yīng)受到期望值的影響，這種期望值可受到被告知或治療方法的影響，有創(chuàng)治療如手術(shù)或針灸往往比無創(chuàng)治療如服藥更有效。社會因素包括醫(yī)生的態(tài)度也是安慰劑效應(yīng)的重要影響因素。最近研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑效應(yīng)可以經(jīng)過學習獲得。正如俄羅斯生理學家巴甫洛夫發(fā)現(xiàn)的狗對搖鈴產(chǎn)生唾液分泌一樣，經(jīng)過訓(xùn)練單純依靠想象力就可以獲得安慰劑效應(yīng)（冥想是不是類似？）。
例如給志愿者許多真實的鎮(zhèn)痛劑，或者偷偷降低疼痛刺激強度，使真實效應(yīng)和安慰劑劑量相匹配。Benedetti稱這種處理為預(yù)適應(yīng)。當Benedetti和馬里蘭大學神經(jīng)科學家Luana Colloca用電刺激檢測發(fā)現(xiàn)，預(yù)適應(yīng)能讓安慰劑效應(yīng)增強5倍。有時候，這種學習可以克服有意識的期望，Wager報道經(jīng)過4次預(yù)適應(yīng)，用一種奶油就可緩解疼痛，受試者明知道這是安慰劑也仍然有效。這非常奇怪，大腦竟然能學會安慰劑效應(yīng)，而這種能力可以忽視主觀意識。
不同藥物通過不同生物化學機制發(fā)揮作用。Benedetti等分別用嗎啡和酮咯酸進行預(yù)適應(yīng)，用嗎啡進行預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的安慰劑效應(yīng)是內(nèi)啡肽釋放有關(guān)，酮咯酸誘導(dǎo)的安慰劑效應(yīng)則是內(nèi)源性大麻素。這說明安慰劑效應(yīng)存在不同類型。
問題關(guān)鍵是，這些藥物樣安慰劑效應(yīng)是否能用于臨床醫(yī)療。患者一直可以獲得類安慰劑效應(yīng)的醫(yī)學效益，例如使用設(shè)計的語言激活預(yù)期，或優(yōu)化醫(yī)患關(guān)系。但是科學家現(xiàn)在更大膽的建議是直接使用安慰劑。
Colloca建議醫(yī)生可以直接公開給患者服用安慰劑，減少藥物用量。醫(yī)生可以給患者一盒藥物，告訴患者藥物中包含安慰劑，但不告訴患者具體哪個藥物屬于安慰劑。2016年，Colloca等對分析了使用這種方法22項研究，疾病類型包括失眠、自身免疫系統(tǒng)疾病和疼痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些方法能減少藥物的副作用和毒性，也能降低治療費用。
Benedetti同意這種安慰劑療法是最好的應(yīng)用模式，在2016年2月發(fā)表的一項臨床試驗中，他使用阿樸嗎啡進行預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)安慰劑效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者對安慰劑的響應(yīng)達到藥物同樣的作用。這能延緩藥物耐受的發(fā)生。
Kaptchuk更超前，慢性疼痛安慰劑效應(yīng)比較大，他建議完全放棄藥物治療，只使用安慰劑。在2010年的新聞報道中，他對腸易激綜合征患者進行的研究是直接告訴患者使用安慰劑。Kaptchuk說：“過去一貫認為，應(yīng)該欺騙患者或隱瞞安慰劑能發(fā)揮作用，我的觀點是預(yù)先告訴患者安慰劑可能發(fā)揮作用，并告訴患者正在接受安慰劑試驗。”研究結(jié)果非常驚人，59%的患者報告說癥狀明顯緩解，沒有治療對照組只有35%，這一比例好于大多數(shù)治療藥物。Kaptchuk說雖然希望如此，但沒有想到效果這么好。
這并不是一個偶然結(jié)果。在葡萄牙學術(shù)會議上，Kaptchuk展示了一個非盲安慰劑試驗，對過去的治療沒有反應(yīng)的97名下背疼受試患者，所有人繼續(xù)過去治療，但是隨機分到非盲安慰劑組患者每天2次糖丸，服用安慰劑的患者都接受了關(guān)于安慰劑效應(yīng)的培訓(xùn)。3周后，接受安慰劑組疼痛緩解明顯，正常治療組沒有變化。
里斯本生理學家Cláudia Carvalho說，這個研究結(jié)果說明，單盲安慰劑有時候產(chǎn)生一定治療作用，有時候這種作用會非常明顯，這種作用對緩解疼痛和功能障礙，提高患者生活質(zhì)量有積極意義。Carvalho等也無法解釋為什么對過去治療沒有反應(yīng)的患者會對安慰劑產(chǎn)生響應(yīng)。Carvalho推測服用安慰劑讓這些患者大腦控制疼痛的部分通過調(diào)整對付疼痛。
許多公開安慰劑臨床試驗正在進行，有的小組針對癌癥相關(guān)疲勞和抑郁癥，Kaptchuk小組正在招募受試者擴大腸易激綜合征的研究規(guī)模。如果研究結(jié)果仍然如此，Kaptchuk提出臨床醫(yī)生給患者開安慰劑處方應(yīng)該成為醫(yī)療規(guī)范。安慰劑過去一直被作為陰性藥物，將來可能逐漸成為一線治療工具。http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7611_supp/full/535S14a.html
博主：孫學軍
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原標題：安慰劑療法：善意欺騙醫(yī)學？
已獲博主授權(quán)“馭時臨床試驗信息”轉(zhuǎn)載
安慰劑效應(yīng)的客觀證據(jù)
神經(jīng)科學研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑效應(yīng)能啟動足夠強的生理反應(yīng)，這些反應(yīng)和藥物產(chǎn)生的效應(yīng)并沒有區(qū)別，例如能讓帕金森患者大腦釋放多巴胺，讓疼痛患者大腦釋放內(nèi)啡肽，這恰好是這些疾病藥物的作用基礎(chǔ)。最近意大利科學家用人體大腦電活動記錄的方法，證明帕金森病患者存在確定無疑的安慰劑效應(yīng)。
意大利神經(jīng)科學家對帕金森病患者的大腦細胞進行訓(xùn)練，利用安慰劑原理治療該疾病。研究負責人，意大利都靈大學安慰劑效應(yīng)研究者學Fabrizio Benedetti說，雖然安慰劑效應(yīng)會在訓(xùn)練后24小時消失，但是這種效應(yīng)能減少藥物用量，說明這種方法可以與藥物配合使用。
早期研究表明，少數(shù)帕金森病患者對安慰劑產(chǎn)生強烈反應(yīng)，但更多患者并沒有那么強的反應(yīng)。帕金森病患者大腦中產(chǎn)生多巴胺的細胞逐漸死亡，其臨床特點是逐漸加重的肌肉震顫和僵硬。帕金森病常用治療藥物是多巴胺類似物，如阿樸嗎啡能代替腦內(nèi)多巴胺激活其受體。
臨床研究表明，疼痛和免疫功能紊亂患者可以通過訓(xùn)練對安慰劑產(chǎn)生反應(yīng)，或者能用訓(xùn)練的方法激活安慰劑效應(yīng)實現(xiàn)治療疾病的目的。雖然這些方法仍然沒有真正投入臨床應(yīng)用，但是研究確實發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生效果。Benedetti等猜測這種方法或許可以用于治療帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄑ芯炕A(chǔ)和假說）。
他們招募了42名晚期帕金森病患者，這些患者都正在接受深部大腦電刺激治療，這種治療方法是通過直接電刺激大腦緩解癥狀。這種手術(shù)也給Benedetti團隊一個難得的機會，讓他們可以檢測丘腦單個神經(jīng)元活動，帕金森患者這些腦區(qū)神經(jīng)元多巴胺水平降低。手術(shù)過程中，患者被注射生理鹽水，但被告知注射了阿樸嗎啡。患者的神經(jīng)元一般沒有反應(yīng)，如果在手術(shù)前1-4天曾經(jīng)注射阿樸嗎啡的預(yù)適應(yīng)，患者的神經(jīng)元會發(fā)生放電。這些神經(jīng)元對注射安慰劑產(chǎn)生反應(yīng)的患者肌肉張力下降，評估肌肉張力的醫(yī)生并不了解實驗?zāi)康?。Benedetti說，與患者大腦神經(jīng)元電活動記錄數(shù)據(jù)的比較，可以排除研究記錄者和患者主觀感覺的干擾。證明這種安慰劑效應(yīng)確實存在。研究發(fā)現(xiàn)，事前注射阿樸嗎啡的劑量越大，生理鹽水安慰劑效應(yīng)越強，如果曾注射四次阿樸嗎啡，則安慰劑效應(yīng)和藥物效應(yīng)幾乎相同。這種效應(yīng)不可能是過去注射阿樸嗎啡的殘留作用，因為這些藥物注射后幾小時就會被代謝掉。研究結(jié)果發(fā)表在《生理學雜志》上。
不過這種“訓(xùn)練”安慰劑效應(yīng)只能持續(xù)幾天時間。Benedetti希望通過給患者注射真實的藥物來延長這種安慰劑效應(yīng)的持續(xù)時間。
芝加哥拉什大學醫(yī)學中心的神經(jīng)學家Christopher Goetz說，這個研究非常重要，因為清楚證明了臨床效應(yīng)和神經(jīng)元活動的關(guān)系，這種效應(yīng)可以通過訓(xùn)練獲得。研究安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的科羅拉多大學神經(jīng)科學家Tor Wager補充說，雖然這個研究的規(guī)模比較小，但是研究結(jié)果非常引人注目。Wager過去研究免疫反應(yīng)和疼痛的安慰劑效應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)即使受試者被告知是安慰劑，這種效應(yīng)仍然能被誘導(dǎo)。Benedetti說，雖然尚不清楚這種誠實的安慰劑效應(yīng)是否也適合于帕金森病患者，但臨床實踐中如果使用安慰劑效應(yīng)仍然可以告訴患者這種效應(yīng)需要真正的藥物誘導(dǎo)。辛辛那提大學神經(jīng)科學家Alberto Espay曾經(jīng)研究過治療帕金森病的安慰劑效應(yīng)。他認為對患者的真正價值是要確定長期治療效果。他預(yù)計安慰劑最終用于臨床可能是作為減少藥物劑量方面，這不僅能減少藥物副作用，而且可以節(jié)約治療成本。Benedetti的研究也說明，這種安慰劑效應(yīng)對延緩藥物耐受具有重要價值，這種作用使帕金森患者長期使用后藥物效果逐漸減退。
安慰劑效應(yīng)的分子基礎(chǔ)仍然不清楚，Goetz認為，安慰劑可能是一個單純“條件反射”，是藥物治療給患者帶來的效應(yīng)經(jīng)驗條件反射。安慰劑效應(yīng)研究的經(jīng)典解釋是，如果患者對治療產(chǎn)生有效預(yù)期，就會產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。Benedetti等的研究說明，患者產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)時大腦本身發(fā)生了變化。
博主：孫學軍
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難產(chǎn)新藥為何敗給安慰劑，臨床研究設(shè)計要發(fā)生變革？
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