9月5日，美國食品藥物管理局（FDA）認(rèn)定靶向藥物LOXO-292（一種選擇性RET抑制劑）為突破性治療。 

“突破性療法”是FDA于2012年創(chuàng)建的稱號，被授予這個(gè)稱號的藥物和治療手段均針對嚴(yán)重或危及生命的疾病，且有顯著的療效。獲得“突破性藥物”認(rèn)證的藥物開發(fā)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

LOXO-292主要用于有RET融合突變的非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺髓樣癌患者的治療。這次被認(rèn)定為“突破性療法”，不僅因?yàn)槠溽槍Φ氖俏Ｖ氐陌┌Y患者，更加因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中，在有RET融合陽性患者中，LOXO-292的總緩解率高達(dá)77%！

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RET突變，一直存在！

RET激酶的基因組改變，包括融合和激活點(diǎn)突變，導(dǎo)致過度活躍的RET信號傳導(dǎo)和不受控制的細(xì)胞生長。RET突變主要有兩種，RET點(diǎn)突變和融合突變。

約2%的非小細(xì)胞肺癌患者中有RET融合突變。另外，在EGFR、KRAS及ALK均為野生型的非小細(xì)胞肺癌患者中，RET基因融合發(fā)生比率約為16%。所以，RET突變是在各種類型的非小細(xì)胞肺癌患者中都存在的一種基因突變，其中在非吸煙者和腺癌患者中更常見。

有RET融合和RET突變體MTC的腫瘤，主要依賴于這種單一活化激酶的增殖和存活。這種依賴性，通常被稱為“致癌基因成癮”，使得這種腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑（也就是靶向藥物）高度敏感。

1、40歲的肺癌患者M(jìn)女士，從不吸煙卻被診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌，還伴有腦部轉(zhuǎn)移。在接受了化療，PD-1免疫治療和腦部放療后，效果均不理想。于是，M女士進(jìn)行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)了RET融合的基因突變位點(diǎn)，接受了LOXO-292的治療，在兩個(gè)月后，不僅肺部的病灶明顯好轉(zhuǎn)，腦部病灶幾乎全部消失了！也就是說，LOXO-292可能對于腦轉(zhuǎn)移也有一定的療效。

2、64歲梅麗莎，被確診肺癌后，經(jīng)過手術(shù)切除部分作廢和化療的治療后，又出現(xiàn)了新的肝臟轉(zhuǎn)移。于是她開始申請參加各種臨床試驗(yàn)，試圖找到較為有效的新療法。幸運(yùn)的是，她的基因檢測報(bào)告顯示她為RET融合陽性，可以入組LOXO-292的臨床試驗(yàn)，在使用LOXO-292藥物期間，她的腫瘤也明顯縮小了。

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LOXO-292具有持久的活性

LOXO-292是口服特異性RET抑制劑，目前已經(jīng)完成了1期臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，但由于在一期臨床試驗(yàn)中驚人的表現(xiàn)，這次被FDA認(rèn)定為“突破性治療”。

在LOXO-292的1期試驗(yàn)LIBRETTO-001中，有38例是RET融合陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，一期研究的主要目的是研究MTD（最大耐受量），次要的目的才是藥物安全性和總緩解率等。

但卻意外的發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)中RET融合的非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤總緩解率高達(dá)77%，且首次參加實(shí)驗(yàn)的一位非小細(xì)胞肺癌患者，持續(xù)緩解時(shí)間已經(jīng)長達(dá)10個(gè)月了。

如下圖所示，參加試驗(yàn)的27位非小細(xì)胞肺癌患者（藍(lán)色柱條），均有不同程度的腫瘤縮小（柱條朝下代表腫瘤在縮?。?。

試驗(yàn)結(jié)果特別提到：非小細(xì)胞肺癌患者無論RET基因融合是何種形式，均對藥物表現(xiàn)出很高的反應(yīng)率。非KIF5B基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者反應(yīng)率達(dá)82%。而RET-KIF5B基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者反應(yīng)率為81%。

在試驗(yàn)過程中，患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)也多為1-2級，既不需要藥物處理的輕微副作用。唯一一項(xiàng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)呼吸困難，發(fā)生率也僅為1%。

LOXO-292不但能夠有效抑制天然RET信號通路，而且能夠抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的藥物抗性機(jī)制。此次試驗(yàn)的主要研究人員紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Alexander E. Drilon 博士說：“LOXO-292靠的是持久的活性，截至統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的時(shí)候，接近90％的患者仍在接受治療。”

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我們可以用嗎？

很多患者可能會(huì)問，這么好的藥物，什么時(shí)候能用到？只要是肺癌患者就可以用嗎？

首先，靶向藥物作為精準(zhǔn)治療的分子藥物，LOXO-292是選擇性RET融合陽性的腫瘤患者新選擇。目前開展的臨床試驗(yàn)，主要是針對下面兩類患者：

• 治療轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者，需要全身治療，并在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療后有進(jìn)展的患者

• 需要全身治療的RET-突變型甲狀腺髓樣癌患者的治療，在事先治療后有進(jìn)展，沒有可接受的替代治療方案。

雖然LOXO-292數(shù)據(jù)喜人，案例驚人。但是科普君想說，雖然在美國已經(jīng)獲得了認(rèn)證，但是現(xiàn)在還處于2期臨床試驗(yàn)階段，距離獲批上市還需要一段時(shí)間。

如果基因檢測RET突變陽性的患者，如果想使用LOXO-292，現(xiàn)在只能到國外參加臨床試驗(yàn)。其實(shí)也有一些多靶點(diǎn)的藥物，也包含RET。雖然這些多靶點(diǎn)的藥物，不如LOXO-292那么有針對性，但是如果同時(shí)有多個(gè)突變的患者，就會(huì)更加適用。

1.   卡博替尼（XL-184）：卡博替尼也是一種小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要針對MET/RET/VEGFR-1、2、3/ KIT，TRKB，F(xiàn)LT-3，AXL和TIE-2等靶點(diǎn)。在其2015年的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示，18例患者中總緩解率位38%、中位PFS為5.5個(gè)月，中位總生存期約為9個(gè)月。

2.   凡德他尼：靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR2、3。在其2期試驗(yàn)中，19個(gè)RET陽性的非小細(xì)胞患者，總生存期為11.1個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.7個(gè)月，客觀緩解率為53%

3.   樂伐替尼：這款藥物也是日本研發(fā)的多靶點(diǎn)藥物，主要針對RET和腫瘤血管生成因子（VEGFR1、2、3）。在2期試驗(yàn)結(jié)果上看，25名患者中僅有48%的患者是RET融合陽性，且總緩解率也只有16%。

4.   RXDX-105：也沒有上市，但是在21名非小細(xì)胞肺癌患者參加的1期試驗(yàn)中，6名非RET-KIF5B融合陽性的患者中，腫瘤總緩解率為75%。但安全性還有待提高。

5.   BLU-667：是還沒有在美國上市的藥物，其中BLU-667不僅在40例患者中，20例患者腫瘤控制率達(dá)到了90%，對于腦轉(zhuǎn)也有非常好的療效，且耐受性更加。

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來源：

1.美國FDA“突破性療法”的前世今生【EB/OL】醫(yī)谷,2017-03，http://www.cn-healthcare.com/article/20160325/content-482135.html

2.Drilon AE, Subbiah V, Oxnard GR, et al. A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 102).

3. Li, Gang G., et al. “Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations.” Clinical Cancer Research,2016