蛋白作為生命功能的主要的執(zhí)行物質(zhì)，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞功能的正常發(fā)揮是至關(guān)重要的。在其行使完其功能或者在合成、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程中，有時(shí)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤或損傷時(shí)，這時(shí)需要及時(shí)啟動(dòng)降解和清除計(jì)劃，如果該過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，則會(huì)引發(fā)各種病變。例如，蛋白穩(wěn)態(tài)失衡在一系列的神經(jīng)退行性病變中是很常見(jiàn)——中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外異常聚集著突變或損傷的蛋白，包括阿爾茲海默癥、帕金森癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等。
人類(lèi)細(xì)胞中存在兩類(lèi)主要的蛋白質(zhì)降解途徑，即泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和溶酶體-自噬通路。（細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的垃圾蛋白清理 | 來(lái)源文獻(xiàn)DOI: 10.3390/ijms20010210）真核生物80%-90%蛋白質(zhì)的降解是由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)完成的。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）中，泛素（Ub）用于「鎖定目標(biāo)」，結(jié)合到靶蛋白上，形成多聚泛素鏈【該步也被稱(chēng)為泛素化】；而蛋白酶體（主要是26S蛋白酶體）用于識(shí)別、降解帶有多聚泛素鏈的靶蛋白。
（UPS蛋白降解過(guò)程示意圖 | 來(lái)源文獻(xiàn)DOI:10.3390/biom4030862）在UPS系統(tǒng)中，泛素是一種由76個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，分子量約8.5kDa，在進(jìn)化過(guò)程中高度保守（如酵母和人的泛素僅有3個(gè)氨基酸序列的差別），普遍存在于真核細(xì)胞內(nèi)。泛素分子全長(zhǎng)包含7個(gè)賴(lài)氨酸（Lys）位點(diǎn)（K6，K11，K27，K33，K48和K63）、一個(gè)位于N端的甲硫氨酸（Met）位點(diǎn)（M1）以及一個(gè)位于C端的甘氨酸（Gly）位點(diǎn)（G76）。根據(jù)現(xiàn)有研究，無(wú)論在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境還是胞外反應(yīng)體系，泛素自身的每個(gè)賴(lài)氨酸位點(diǎn)以及N端的甲硫氨酸(Met1)位點(diǎn)都可以發(fā)生泛素化從而延伸泛素鏈。泛素化（Ubiquitination）是指泛素在一系列酶的催化作用下對(duì)靶蛋白進(jìn)行特異性修飾的過(guò)程（是蛋白質(zhì)組中最普遍的翻譯后修飾之一）。泛素化過(guò)程通常需要3種泛素化酶的協(xié)同作用：E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3泛素連接酶。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，泛素化過(guò)程就是：②E1上的泛素被轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上，隨后泛素連接酶E3非特異性的結(jié)合E2，然后把E2帶到特異性的靶標(biāo)蛋白質(zhì)上（或E3接過(guò)泛素，把泛素連到靶標(biāo)蛋白上）。如果靶蛋白結(jié)合單個(gè)泛素分子，則稱(chēng)為單泛素化；如果靶蛋白的多個(gè) Lys 殘基同時(shí)被單個(gè)泛素分子標(biāo)記稱(chēng)為多泛素化；而靶蛋白的單個(gè)Lys殘基被多個(gè)泛素分子標(biāo)記則稱(chēng)為多聚泛素化。（ 來(lái)源文獻(xiàn)DOI:10.1016/bs.ircmb.2018.05.012）不同的泛素化鏈長(zhǎng)度及多種多樣的泛素化鏈類(lèi)型[K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63和Met1 (linear)]在蛋白質(zhì)活性、蛋白-蛋白相互作用以及蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位中發(fā)揮極為重要的調(diào)控功能。其中對(duì)K48和K63位多聚泛素化的研究最廣泛。- 與前面所提到的蛋白酶體降解相關(guān)的泛素化為K48。
MET1連接的線(xiàn)性泛素鏈可以作為NF-κB信號(hào)的關(guān)鍵正向調(diào)節(jié)因子，在腫瘤、炎癥和免疫等方面發(fā)揮重要作用。
K11與K48結(jié)合形成的Lys48/Lys11支鏈可以加強(qiáng)蛋白酶體的降解，另外K11泛素鏈還可以調(diào)控細(xì)胞周期與有絲分裂。
- K27連接的泛素鏈可以作為DNA損傷反應(yīng)中蛋白質(zhì)招募的支架，還參與蛋白酶體信號(hào)傳導(dǎo)。
- K6泛素鏈與DNA損傷反應(yīng)、線(xiàn)粒體自噬等相關(guān)。
- K33泛素鏈可以調(diào)控TCR反應(yīng)，在的各種生物過(guò)程中都有涉及。
K63連接的泛素鏈修飾和單泛素化修飾可能參與NF-κB信號(hào)調(diào)節(jié)，DNA修復(fù)和自噬等功能。
（來(lái)源文獻(xiàn)DOI:10.1177/0022034520949486）總之，泛素化通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、活性、亞細(xì)胞定位以及與其它蛋白質(zhì)相互作用等方面進(jìn)行調(diào)控，廣泛參與了諸如免疫反應(yīng)調(diào)控、線(xiàn)粒體自噬、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控、表觀(guān)遺傳調(diào)控、細(xì)胞增殖、凋亡和蛋白質(zhì)降解等幾乎一切生命活動(dòng)的調(diào)控。因而一旦失調(diào)，就會(huì)引發(fā)諸如癌癥、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、免疫疾病以及代謝綜合征等病變。基于泛素化通路的蛋白降解已被認(rèn)為是腫瘤及神經(jīng)退行性疾病的一種極具前景的治療策略，其中代表性的PROTAC技術(shù)和分子膠技術(shù)已進(jìn)入多種癌癥治療的臨床研究階段。泛素化也是一個(gè)被嚴(yán)格調(diào)控的可逆過(guò)程，尤其是去泛素化酶使泛素化修飾具有良好的平衡性。研究表明，細(xì)胞內(nèi)廣泛存在許多去泛素化酶（DUBs）。去泛素化酶可移除蛋白質(zhì)上的單聚泛素分子或多聚泛素鏈，使泛素化修飾具有良好的平衡性。它主要通過(guò)水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性地從連接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白上水解下來(lái)。去泛素化酶對(duì)泛素化過(guò)程不僅起著抑制作用，而且可以通過(guò)分解泛素化抑制因子、再循環(huán)泛素分子、校對(duì)泛素化進(jìn)程等方式促進(jìn)泛素化過(guò)程，從而與泛素化系統(tǒng)共同組成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。總而言之，泛素化和去泛素化是一個(gè)整體的、動(dòng)態(tài)的、特異性的生物學(xué)過(guò)程。泛素化和去泛素化的平衡影響了細(xì)胞內(nèi)很多可溶性蛋白質(zhì)的命運(yùn)，調(diào)節(jié)了包括蛋白分選、蛋白降解、DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄激活和基因沉默等大量的生物學(xué)過(guò)程。（泛素化和去泛素化的過(guò)程，來(lái)源文獻(xiàn)DOI：10.1038/nrd.2017.152）自從1975年泛素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，各類(lèi)相關(guān)研究層出不窮。2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因發(fā)現(xiàn)泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解共同獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。近十年來(lái)泛素化相關(guān)文章也是日益增多，在2002年P(guān)ubMed發(fā)文數(shù)量就達(dá)到5000篇，并一直保持增長(zhǎng)，2021年就有6875篇。但目前的認(rèn)知只是冰山一角，很多問(wèn)題仍有待探索。泛素化在國(guó)自然中也是一大熱點(diǎn)，中標(biāo)項(xiàng)目數(shù)一直保持穩(wěn)定的增長(zhǎng)，是一個(gè)不錯(cuò)的研究方向。（來(lái)源：梅斯醫(yī)學(xué)國(guó)家自然科學(xué)基金分析——medsci.cn截圖）
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