作者丨張旌不用去醫(yī)院進(jìn)行復(fù)雜的檢查，驗(yàn)孕棒即可在一分鐘內(nèi)告訴女性是否早孕。一家名叫夏洛克（SHERLOCK）的生物科技公司希望以同樣便捷的方式，幫助人們?cè)诩依锞湍芡瓿筛鞣N遺傳病、傳染病的檢測(cè)，甚至癌癥的早期篩查。
夏洛克公司的業(yè)務(wù)似乎有點(diǎn)天方夜譚的味道，但這家公司背后站的大神張鋒，和他手中的技術(shù)，足以讓這家公司僅成立半年多之后，就能拿到三家投資公司/機(jī)構(gòu)共計(jì)4850萬(wàn)美元的投資。
哈佛本科、斯坦福博士，打破錢(qián)學(xué)森曾創(chuàng)下的記錄、成為麻省理工學(xué)院歷史上最年輕的華人終身教授，美國(guó)人文與科學(xué)學(xué)院院士，深度參與兩項(xiàng)“諾貝爾獎(jiǎng)”級(jí)別的研究……
頂著這些“光環(huán)”，美籍華人科學(xué)家張鋒（Feng Zhang）的一生小半生（年僅38歲）已太過(guò)夢(mèng)幻。一面是科研“大牛”，而在另一面，張鋒在商業(yè)領(lǐng)域同樣扮演了十分亮眼的角色。他手握數(shù)十項(xiàng)專(zhuān)利，創(chuàng)建并參與了五家公司，其中一家已上市（Editas Medicine，市值約15.18億美元），另一家也已提交上市申請(qǐng)（Beam Therapeutics）。
美籍華人科學(xué)家張鋒 | 來(lái)源：博德研究所（Broad Institute）而讓張鋒科研商業(yè)雙豐收的，正是一項(xiàng)被稱(chēng)作革命性的基因編輯技術(shù)——CRISPR。2013年初，張鋒團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)科學(xué)期刊Science上發(fā)表了一篇 CRISPR-Cas 9 技術(shù)論文，也是首篇使用該技術(shù)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的論文。此后，張鋒不斷探索 CRISPR 技術(shù)新玩法，也不斷拓展他的商業(yè)版圖。
CRISPR 可應(yīng)用場(chǎng)景及張鋒的商業(yè)布局丨放大燈團(tuán)隊(duì)整理2013年11月，張鋒與其他幾位 CRISPR 技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵人物在美國(guó)波士頓共同創(chuàng)立了Editas Medicine，希望利用包括 CRISPR-Cas9 基因編輯在內(nèi)的新技術(shù)，通過(guò)修改致病基因來(lái)達(dá)到治療疾病的目的。Editas Medicine 已于2016年2月上市，目前市值約15.18億美元。2019年7月，Editas Medicine 正式宣布將和制藥巨頭艾爾建（Allergan）一同啟動(dòng)針對(duì)一類(lèi)眼部遺傳病（LCA10，Leber 先天性黑蒙癥10型號(hào)）的 CRISPR 基因編輯療法（EDIT-101）的1/2期臨床試驗(yàn)（AGN-151587），該療法利用新型藥物運(yùn)輸載體（AAV，重組腺相關(guān)病毒），并采取局部注射的手段對(duì)眼部細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，且該項(xiàng)臨床試驗(yàn)是全球范圍內(nèi)首個(gè)在人體內(nèi)進(jìn)行的 CRISPR 基因編輯研究[1]。另外，Editas Medicine 還針對(duì)眼、肺、肝以及肌肉等部位的感染或遺傳病，開(kāi)展 CRISPR 基因編輯治療項(xiàng)目；與免疫療法領(lǐng)軍公司 Juno Therapeutics 合作，開(kāi)展癌癥的基因編輯 CAR-T 聯(lián)合治療項(xiàng)目。Editas Medicine 目前在開(kāi)展的項(xiàng)目 | 來(lái)源：Editas Medicine張鋒2017年創(chuàng)辦了一家新的醫(yī)療公司，Beam Therapeutics，主要利用 CRISPR 堿基編輯手段開(kāi)發(fā)新的遺傳藥物和相關(guān)療法。該公司在2018年已融資2.22億美元，且于2019年9月27日向美國(guó)證券交易委員會(huì)遞交了納斯達(dá)克上市申請(qǐng)。除了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，張鋒開(kāi)始在新領(lǐng)域邊緣試探，分別成立了生物技術(shù)公司 Arbor Biotechnology（2016年，融資1560萬(wàn)美元）、農(nóng)業(yè)類(lèi)公司 Pairwise Plants（2017年，融資2500萬(wàn)美元）和診斷類(lèi)公司 Sherlock Biosciences（2019年，融資4850萬(wàn)美元），試圖將 CRISPR 技術(shù)商業(yè)最大化。
來(lái)自美國(guó) Marketsandmarkets 的分析報(bào)告指出，在全球范圍內(nèi)，CRISPR 技術(shù)的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)會(huì)從2018年的5.62億美元增長(zhǎng)到2023年的約17.15億美元，復(fù)合年均增長(zhǎng)率接近25%[2]。全球及不同區(qū)域 CRISPR 技術(shù)市場(chǎng)預(yù)期發(fā)展趨勢(shì) | 來(lái)源：Marketsandmarket
面對(duì)如此巨大的市場(chǎng)，其他科學(xué)家和企業(yè)家自然不會(huì)善罷甘休。而張鋒最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是 Editas Medicine 當(dāng)年的另一個(gè)創(chuàng)始合伙人——來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校的 詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）。兩人的競(jìng)爭(zhēng)始于對(duì) CRISPR-Cas 9 核心專(zhuān)利的爭(zhēng)奪，即在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 技術(shù)進(jìn)行基因編輯的專(zhuān)利。
簡(jiǎn)單回顧 CRISPR 的發(fā)展歷程：
1993年，CRISPR（clustered regularly interspaced palindromic repeats）第一次被發(fā)現(xiàn)[3]。
CRISPR 技術(shù)的早期發(fā)展過(guò)程及其所在地 | 來(lái)源：Cell2007年，Danisco 公司的Rodolphe Barrangou和Philippe Horvath發(fā)現(xiàn)了嗜熱鏈球菌中存在 CRISPR 序列，能夠幫助細(xì)菌識(shí)別、抵抗噬菌體DNA的侵入[4]。
2011年，來(lái)自維也納大學(xué)的艾曼紐·查彭蒂爾（Emmanuelle Charpentier）和 J?rg Vogel 找到了 CRISPR 系統(tǒng)基因編輯藍(lán)圖的最后一塊拼圖—— tracrRNA（trans-activating CRISPR RNA）。在 tracrRNA 的指導(dǎo)下，CRISPR-Cas 系統(tǒng)才能夠定向剪切目標(biāo)基因[6]。
2012年到2013年初，三篇運(yùn)用 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯的論文先后發(fā)表在頂級(jí)科學(xué)期刊 Science 上，來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗以及來(lái)自維也納大學(xué)的艾曼紐，證明了 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)在體外具備基因編輯的能力；而來(lái)自麻省理工學(xué)院博德研究所的張鋒和來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 George Church，也分別成功將 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)運(yùn)用到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中[7][8][9]。
CRISPR 技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵人物（從左至右）：George Church, Jennifer Doudna, Feng Zhang（張鋒）,Emmanuelle Charpentier | 來(lái)源：Science作為發(fā)明 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的關(guān)鍵人物，詹妮弗、艾曼紐和張鋒早在論文發(fā)表之前就已經(jīng)向美國(guó)商標(biāo)專(zhuān)利局（USPTO）提交了相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)。
2012年5月，詹妮弗和艾曼紐在她們的論文發(fā)表之前，提交了 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的第一個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)[10]。
2012年12月，博德研究所（Broad Institute）通過(guò)快速通道向美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局（USPTO）提交了關(guān)于 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)，以及一系列該技術(shù)在真核細(xì)胞（如植物和人）中應(yīng)用的專(zhuān)利申請(qǐng)[10]。
2014年4月15日，美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局將 CRISPR-Cas 9 技術(shù)用于真核細(xì)胞基因編輯的專(zhuān)利授予張鋒和博德研究所[10]，加州大學(xué)伯克利分校隨后對(duì)此提出申訴。
博德研究所提出的有關(guān)CRISPR-Cas9的時(shí)間軸（紅色為博德研究所的工作及論文審核、發(fā)表相關(guān)時(shí)間點(diǎn)；綠色為加州大學(xué)和維也納大學(xué)研究時(shí)間點(diǎn)）| 來(lái)源：博德研究所2017年2月，專(zhuān)利審判和上述委員會(huì)（PTAB）確認(rèn)此前授予博德研究所有關(guān) CRISPR-Cas 9 的專(zhuān)利不存在加州大學(xué)伯克利分校所說(shuō)的“干涉”情況，即該專(zhuān)利仍屬于張鋒和博德研究所[11]。2018年9月，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院（US Court of Appeals for the Federal Circuit）判定博德研究所于2014年獲得的 CRISPR-Cas 9 專(zhuān)利，與加州大學(xué)伯克利分校于2012年提交的專(zhuān)利申請(qǐng)并不相互“干涉”或“沖突”[13]。2014年張鋒和博德研究所在美國(guó)獲批的專(zhuān)利 | 來(lái)源：USPTO作為這一系列專(zhuān)利糾紛的主角，麻省理工學(xué)院博德研究所和張鋒最終在美國(guó)似乎“穩(wěn)穩(wěn)地”拿到了當(dāng)時(shí)提交的關(guān)于使用 CRISPR-Cas 9 進(jìn)行基因編輯的專(zhuān)利。（且該專(zhuān)利迄今已被多達(dá)76項(xiàng)美國(guó)專(zhuān)利參考引用）但故事遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束，詹妮弗和加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)不斷優(yōu)化 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)，并從自然界尋找新的 Cas 蛋白，開(kāi)發(fā)出新的基因編輯版本或開(kāi)拓 CRISPR 技術(shù)在其它領(lǐng)域的應(yīng)用，也拿到了 CRISPR 技術(shù)相關(guān)的一系列美國(guó)專(zhuān)利。2018年7月19日，加州大學(xué)詹妮弗和維也納大學(xué)艾曼紐團(tuán)隊(duì)在美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局取得了她們首個(gè) CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專(zhuān)利，該專(zhuān)利允許在植物和動(dòng)物細(xì)胞中或在體外使用一種“更加簡(jiǎn)便”的 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)的版本[12]。截至目前，在美國(guó)商標(biāo)專(zhuān)利局授權(quán)的 CRISPR 相關(guān)的專(zhuān)利中，博德研究所持有14項(xiàng)；而加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)則有15項(xiàng)。（均包括Cas9以及Cfp1）而在國(guó)際專(zhuān)利的賽場(chǎng)上，加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)似乎更勝一籌。2017年5月10日，歐洲專(zhuān)利局授予加州大學(xué)詹妮弗和維也納大學(xué)艾曼紐團(tuán)隊(duì)，在歐盟地區(qū)（超過(guò)35個(gè)國(guó)家）首個(gè)在植物、動(dòng)物以及人體細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的專(zhuān)利[12]。而博德研究所僅僅擁有10項(xiàng)有關(guān) CRISPR 技術(shù)基礎(chǔ)性質(zhì)的歐洲專(zhuān)利[14]。除此之外，加州大學(xué)詹妮弗和維也納大學(xué)艾曼紐團(tuán)隊(duì)目前還取得了英國(guó)、中國(guó)、日本、澳大利亞、新西蘭、墨西哥以及其他一些國(guó)家有關(guān)在細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的相關(guān)專(zhuān)利[15]。
作為相關(guān)專(zhuān)利的持有者，詹妮弗、艾曼紐和張鋒之間的“明爭(zhēng)暗斗”也從專(zhuān)利裁決延伸至商業(yè)戰(zhàn)場(chǎng)，這兩位優(yōu)秀的女性科學(xué)家同張鋒一樣，分別創(chuàng)辦或參與了多家基于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的商業(yè)公司。
詹尼弗、張鋒與艾曼紐創(chuàng)立及投資的公司丨放大燈團(tuán)隊(duì)整理詹妮弗因?yàn)閷?zhuān)利糾紛離開(kāi)和張鋒一同創(chuàng)辦的 Editas Medicine 之后，在美國(guó)波士頓又成立了一家有著相似愿景的醫(yī)療公司——Intellia Therapeutics（市值約8.06億）。該公司致力于利用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)并結(jié)合其成熟的藥物輸送系統(tǒng)（LNP，脂質(zhì)納米遞送技術(shù)），為癌癥、遺傳病、病毒感染、炎癥以及其他病患者找到潛在的治療方法。
目前 Intellia 在開(kāi)展的包括與再生元制藥（Regeneron）合作開(kāi)發(fā)用于治療甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性（ATTR）的項(xiàng)目，目前已進(jìn)入臨床前階段；以及開(kāi)發(fā)其他關(guān)于治療α抗胰蛋白酶缺乏癥、原發(fā)性高草酸鹽尿癥1型和急性髓細(xì)胞白血病的治療手段。除此之外，Intellia 還與諾華（NOVARTIS）開(kāi)展研發(fā)合作計(jì)劃，致力于發(fā)展 CRISPR-Cas 9 技術(shù)在 CAR-T 細(xì)胞治療和造血干細(xì)胞中的應(yīng)用。Intellia Therapeutics 目前正在開(kāi)展的項(xiàng)目 | 來(lái)源：Intellia Therapeutics
詹妮弗和張鋒一樣，也在開(kāi)拓屬于自己的商業(yè)版圖。她在2011年創(chuàng)辦了Caribou Biosciences（生物技術(shù)類(lèi)，融資7460萬(wàn)美元）；2014年私人投資了 Synthego（生物技術(shù)類(lèi)，融資1.597億美元）；2017年創(chuàng)辦了 Mammoth Biosciences（醫(yī)療診斷類(lèi)，融資2460萬(wàn)美元）。
除此之外，詹妮弗還是一家生物投資公司 Orchard Venture Partners 的董事，該公司投資的兩家生物科技公司均已上市。
另外還有一家值得一提的公司——2013年由艾曼紐和其合伙人同樣在波士頓創(chuàng)辦的CRISPR Therapeutics（市值約36.89億）。該公司主要研究 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)及其在 beta-地中海貧血、血友病、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、囊性纖維化等疾病治療中的應(yīng)用。
2019年2月，CRISPR Therapeutics 和 Vertex 宣布開(kāi)啟了全球第一例商業(yè)贊助的人體 CRISPR-Cas 9 治療的臨床試驗(yàn)（1/2期）。 CRISPR Therapeutics 目前正在開(kāi)展的項(xiàng)目 | 來(lái)源：CRISPR Therapeutics
艾曼紐在專(zhuān)利方面多數(shù)與詹妮弗一同決策，但在商業(yè)方面，兩位女性科學(xué)家則各有發(fā)展。她們與張鋒之間在科研、專(zhuān)利以及商業(yè)方面的競(jìng)爭(zhēng)和糾纏似乎已成“宿敵”關(guān)系。
當(dāng)然，不論是科研領(lǐng)域，還是商業(yè)化的進(jìn)程，良性競(jìng)爭(zhēng)都有利于這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。這些公司的愿景對(duì)于醫(yī)療行業(yè)、生物技術(shù)領(lǐng)域和農(nóng)業(yè)等方面都會(huì)是革命性的改變，但是否實(shí)現(xiàn)，我們不得而知。
正如博德研究所在其官方網(wǎng)站中介紹，“CRISPR 技術(shù)本身是無(wú)法被專(zhuān)利化的”。目前兩個(gè)團(tuán)隊(duì)各自得到了有關(guān) CRISPR-Cas 9 技術(shù)的部分專(zhuān)利，使得后來(lái)加入的許多依托于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的公司都不得不同時(shí)向雙方支付高昂的專(zhuān)利授權(quán)費(fèi)用，或花費(fèi)不菲的代價(jià)嘗試進(jìn)一步開(kāi)發(fā)CRISPR-Cas系統(tǒng)或者在其他場(chǎng)景的應(yīng)用。2019年6月24日，美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局發(fā)布了第二個(gè)關(guān)于 CRISPR 技術(shù)的“干涉”聲明（第一個(gè)于2014年由加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)提出），認(rèn)為來(lái)自加州大學(xué)和維也納大學(xué)團(tuán)隊(duì)的10項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)與博德研究所、麻省理工大學(xué)以及哈佛大學(xué)的13項(xiàng)專(zhuān)利和1項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)存在相互“干涉”或“沖突”。 USPTO第二次發(fā)布 CRISPR 專(zhuān)利之間可能存在“干涉”的聲明 | 來(lái)源：博德研究所
這一聲明進(jìn)一步升級(jí)了這對(duì)“宿敵”之間在專(zhuān)利賽場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)與糾纏，而這場(chǎng)較量最終會(huì)以什么樣的結(jié)局收尾，對(duì)于 CRISPR 技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程又會(huì)有什么樣的影響，我們同樣不得而知。我們唯一能夠知道的是，這項(xiàng)基因編輯技術(shù)的革命性不僅僅是在科學(xué)研究的層面，它更是開(kāi)啟了基因編輯治療的新篇章。作為 CRISPR 基因編輯技術(shù)的開(kāi)創(chuàng)者之一，張鋒的科研天賦毋庸置疑，更加難能可貴的是他對(duì)于科學(xué)技術(shù)靈敏的商業(yè)化嗅覺(jué)，當(dāng)初跳過(guò)細(xì)胞外實(shí)驗(yàn)和細(xì)菌等原核生物，直接在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中開(kāi)展 CRISPR 的相關(guān)實(shí)驗(yàn)的計(jì)劃即可印證這一點(diǎn)。對(duì)于科學(xué)技術(shù)本身的把握和對(duì)技術(shù)應(yīng)用前景的判斷，讓張鋒，不僅僅是一個(gè)“諾貝爾獎(jiǎng)”級(jí)別的科學(xué)家。
References：
[1] Allergan and Editas Medicine Initiate the Brilliance Phase 1/2 Clinical Trial of AGN-151587 (EDIT-101) for the Treatment of LCA10. Jul 25, 2019. Editas Medicine. http://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/allergan-and-editas-medicine-initiate-brilliance-phase-12
[2] CRISPR Technology Market. 2019, Marketsandmarkets. https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/crispr-technology-market-134401204.html
[3] Mojica et al., Transcription at different salinities of Haloferax mediterranei sequences adjacent to partially modified PstI sites. Mol. Microbiol. 1993; 9: 613-621. DOI: 10.1111/j.1365-2958.1993.tb01721.x.
[4] Barrangou et al., CRISPR Provides Acquired Resistance Against Viruses in Prokaryotes. 2007, Science 315, pp. 1709-1712. DOI: 10.1126/science.1138140.
[5] Kerry Grens. There’s CRISPR in Your Yogurt. The Scientist. Jan 1, 2015. https://www.the-scientist.com/notebook/theres-crispr-in-your-yogurt-36142
[6] Deltcheva et al., CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature. 2011 Mar 31;471(7340):602-7. doi: 10.1038/nature09886.
[7] Jinek et al., A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012 Aug 17;337(6096):816-21. doi: 10.1126/science.1225829.
[8] Cong et al., Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013 Feb 15;339(6121):819-23. doi: 10.1126/science.1231143.
[9] Mali et al., RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science. 2013 Feb 15;339(6121):823-6. doi: 10.1126/science.1232033.
[10] CRISPR-Cas9: Timeline of key events. What is Biotechnology? https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/timeline/science/CRISPR-Cas9
[11] Heidi Ledford. Broad Institute wins bitter battle over CRISPR patents. Nature News. Feb 5, 2017. https://www.nature.com/news/broad-institute-wins-bitter-battle-over-crispr-patents-1.21502
[12] CRISPR Timeline.Berkeley News. Jun 25, 2019. https://news.berkeley.edu/2019/06/25/crispr-timeline/
[13] Jef Akst. USPTO Restarts CRISPR Patent Dispute Between Broad and UC. The Scientist. Jun 26, 2019. https://www.the-scientist.com/news-opinion/uspto-restarts-crispr-patent-dispute-between-broad-and-uc-66050
[14] FOR JOURNALISTS: STATEMENT AND BACKGROUND ON THE CRISPR PATENT PROCESS. Broad Insititute. Jul 31, 2019. https://www.broadinstitute.org/crispr/journalists-statement-and-background-crispr-patent-process
[15] UC now holds largest CRISPR-Cas9 patent portfolio. Berkely News. Oct 1, 2019. https://news.berkeley.edu/2019/10/01/uc-now-holds-largest-crispr-cas9-patent-portfolio/
[16] Alex Philippidis. Top 10 Companies Leveraging Gene Editing in 2019. GEN Edge. Aug 12, 2019. https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-companies-leveraging-gene-editing-in-2019/
CRISPR Therapeutics 2018年年報(bào) https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1674416/000156459019004115/crsp-10k_20181231.htm
Editas Medicine 2018年年報(bào) https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1650664/000155837019001364/edit-20181231x10k.htm
Intellia Therapeutics 2018年年報(bào) https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1652130/000156459019004680/ntla-10k_20181231.htm
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