周倩，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)外科，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。曾先后在美國羅蘭·里根醫(yī)院學(xué)習(xí)，并在歐洲赫爾辛基中心醫(yī)院實習(xí)，現(xiàn)就職于湘雅二醫(yī)院，主攻功能神經(jīng)外科，包括：帕金森、肌張力障礙等功能神經(jīng)外科的治療。工作期間發(fā)表本專業(yè)論文30余篇，其中SCI 8篇，主持及參與國家級課題多項，擁有國際發(fā)明專利1項，國內(nèi)發(fā)明專利2項，多次獲得中南大學(xué)醫(yī)療新技術(shù)成果獎，并獲得湖南省科技進(jìn)步獎二等獎等。
讓我們首先簡單回顧一下這些年來多巴胺和帕金森病之間的一些研究。
從1817年開始，英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士根據(jù)行醫(yī)所見案例，編寫了《簡論震顫麻痹》這本書，最先報道“震顫麻痹”病癥（帕金森病），帕金森病自發(fā)現(xiàn)至今已有200年，世界帕金森病日也已經(jīng)設(shè)立將近22年。200年間，醫(yī)學(xué)工作者一直在探索帕金森病的發(fā)病原理。
在漫長的探索中，醫(yī)學(xué)工作者們發(fā)現(xiàn)了退行性病變的神經(jīng)細(xì)胞與帕金森病的關(guān)聯(lián)。在帕金森病患者大腦組織中，一些不整合的蛋白質(zhì)可以聚集形成不溶性纖維，也就是淀粉樣纖維，它們堆積在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外，是神經(jīng)細(xì)胞退行性變化的病理標(biāo)志。大腦退行性病變的最直接影響就是患者腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體結(jié)構(gòu)中多巴胺能神經(jīng)元退化，這些退化的神經(jīng)元無法生成足夠的傳導(dǎo)物質(zhì)多巴胺，這種重要的神經(jīng)遞質(zhì)的缺失，是導(dǎo)致患者逐漸出現(xiàn)一系列運動及非運動癥狀的根本原因之一。但是帕金森病絕對不是單一原因?qū)е碌募膊。?strong>是多基因參與，多種因素疊加、涉及多種代謝通路和分子標(biāo)志物的復(fù)雜疾病。
從分子生物學(xué)角度來說，神經(jīng)細(xì)胞之間需要通過軸突傳遞神經(jīng)遞質(zhì)的方法，將上游的生物信息傳達(dá)到下游細(xì)胞。這個復(fù)雜精細(xì)的過程將活動訊息精準(zhǔn)地傳達(dá)出中樞神經(jīng)，指揮外周神經(jīng)調(diào)動骨骼和肌肉進(jìn)行相應(yīng)活動。帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元退化，出現(xiàn)多巴胺遞質(zhì)減少現(xiàn)象，導(dǎo)致帕金森病患者想動卻不能動，或者運動緩慢。
多巴胺也參與情緒變化、學(xué)習(xí)和記憶。比如大腦的“獎賞中心”就是由多巴胺起重要作用，故而也稱作“多巴胺系統(tǒng)”，這個系統(tǒng)作用機(jī)制如下圖，細(xì)胞分泌5-羥色胺作用于受體，促進(jìn)受體細(xì)胞分泌腦啡肽。腦啡肽又繼續(xù)刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生氨基丁酸（GABA），隨后接到信號的多巴胺神經(jīng)元分泌多巴胺，這種物質(zhì)刺激獎賞中心，最終影響我們的情緒。所以很多帕金森患者存在焦慮、抑郁等精神方面的一些癥狀。
不同于我們以往的認(rèn)識，最新的研究發(fā)現(xiàn)：多巴胺可能并不是持續(xù)促進(jìn)運動發(fā)生的物質(zhì)，而是運動的觸發(fā)開關(guān)。美國哥倫比亞大學(xué)Rui M. Costa教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊2018年1月31日在《自然》雜志上發(fā)表的研究結(jié)果顯示[1]：多巴胺的分泌促進(jìn)了運動的發(fā)生，但是在運動進(jìn)行的過程中，多巴胺并沒有繼續(xù)參與。
美國哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)教授Pascal S. Kaeser帶領(lǐng)的研究小組也于2018年2月1日在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表觀察結(jié)果[2]，文章指出多巴胺的分泌具有高度的時間和空間精確性，在運動前極迅速、大量、針對靶細(xì)胞精確地分泌，并非以往認(rèn)為的緩慢、持續(xù)、大范圍地釋放。
為證明多巴胺的分泌是啟動運動必需，而非維持運動必需的猜想，Costa教授開展以下實驗：
通過在小鼠腦內(nèi)植入內(nèi)植入復(fù)合裝置，利用光遺傳學(xué)方法快速的打開（上調(diào)）和關(guān)閉（下調(diào)）多巴胺能神經(jīng)元，觀察多巴胺能神經(jīng)元。在隨后對小鼠的觀察中，Costa教授發(fā)現(xiàn)，小鼠在活動之前，大部分多巴胺能神經(jīng)元都會出現(xiàn)短暫的上調(diào)。通過光遺傳學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元的短暫上調(diào)對于小鼠的運動開始以及運動的活力顯著相關(guān)，但與隨后運動的持續(xù)狀態(tài)無關(guān)，即下調(diào)了多巴胺能神經(jīng)元，小鼠的運動也不不會受到干擾，依舊可以快速的運動并完成它們正在進(jìn)行的動作。
Kaeser教授在使用超分辨率顯微鏡對多巴胺能神經(jīng)元觀察地過程中發(fā)現(xiàn)，多巴胺可以在毫秒內(nèi)大量釋放，從上游神經(jīng)元精確地傳遞到下游神經(jīng)元。
這兩項研究對帕金森病的臨床治療有重大指導(dǎo)意義。但是由于疾病機(jī)制還有待更深入研究，所以制定更有效的治療方法可能需要一段時間。
不過，這兩項研究或許可以解釋藥物治療副作用發(fā)生的機(jī)制。臨床上，帕金森病治療的藥物可能導(dǎo)致左旋多巴廣泛作用神經(jīng)元細(xì)胞，促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元廣泛、持續(xù)、不定量分泌多巴胺，或者上調(diào)受體接受多巴胺的能力。這與正常多巴胺神經(jīng)元精確、瞬時、大量分泌多巴胺來啟動運動的作用是不同的。所以，服用藥物后患者會出現(xiàn)不自主震顫的副作用。也就是說，服用藥物會導(dǎo)致過量多巴胺上調(diào)了不應(yīng)該參與運動的神經(jīng)元。
為了能夠更精確、快速地上調(diào)多巴胺神經(jīng)元，也為了減少治療中出現(xiàn)的副作用，深部腦刺激手術(shù)（DBS）或許是一個更精確的選擇。
參考文獻(xiàn)
1. Dopamine neuron activity before action initiation gates and invigorates future movements. Nature.31 January 2018
2. Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites .Cell.2018.01.008
3.Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model. Nature Biotechnology volume35，pages 444–452 (2017)
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