·綜 述·
韓 欽 郭紅燕*
(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京市 100191)
【摘要】宮頸癌是世界第三大女性惡性腫瘤，是中國(guó)女性第二大最常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年有逾47萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，中國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例數(shù)約占世界總發(fā)病數(shù)的28%。若缺乏適當(dāng)、有效的篩查方法及預(yù)防計(jì)劃，至2025年，亞洲的宮頸癌發(fā)病率將上升40%。以往，宮頸癌篩查是以早期檢出宮頸癌為目的，而隨著宮頸癌病因及病程的明確，現(xiàn)代宮頸癌篩查已將早期檢出高級(jí)別癌前病變并進(jìn)行阻斷性治療作為目標(biāo)。盡早篩查、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)治療是防治宮頸癌、降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。
【關(guān)鍵詞】宮頸癌；篩查；進(jìn)展
宮頸癌是世界第三大女性惡性腫瘤，是中國(guó)女性第二大最常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年有逾47萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，中國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例數(shù)約占世界總發(fā)病數(shù)的28%。若缺乏適當(dāng)、有效的篩查方法及預(yù)防計(jì)劃，至2025年，亞洲的宮頸癌發(fā)病率將比目前上升40%。中國(guó)宮頸癌發(fā)生率達(dá)7.5/10萬(wàn)，死亡率高達(dá)3.5/10萬(wàn)，而據(jù)2006 WHO數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌癌前病變治愈率幾乎達(dá)100%；Ⅰ期宮頸癌5年生存率為75%～98%；Ⅱ期宮頸癌5年生存率為65%～75%；Ⅲ期宮頸癌5年生存率為30%；Ⅳ期宮頸癌5年生存率為5%～10%。宮頸癌早期癥狀隱匿，即使宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)已發(fā)展為早期宮頸癌，仍然有半數(shù)以上患者沒(méi)有臨床癥狀。以往，宮頸癌篩查是以早期檢出宮頸癌為目的，而隨著宮頸癌病因及病程的明確，現(xiàn)代宮頸癌篩查已將早期檢出高級(jí)別癌前病變并進(jìn)行阻斷性治療作為目標(biāo)。盡早篩查、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)治療是防治宮頸癌、降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。
1925年起，宮頸癌的篩查技術(shù)還僅限于陰道鏡檢查，但僅憑肉眼觀察無(wú)法診斷宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌，具有局限性。1942年巴氏涂片的問(wèn)世開(kāi)啟了宮頸癌篩查的細(xì)胞學(xué)時(shí)代，宮頸癌癌前病變檢出率大幅上升。1996年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)新柏氏液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)(TCT)用于細(xì)胞學(xué)檢查，其對(duì)癌前病變的檢出率比傳統(tǒng)巴氏涂片提高了23.3%。1976年，Zur Hausen H首次提出宮頸癌與HPV有關(guān)，此后的研究逐漸證實(shí)了HPV是宮頸癌的致病病毒，HPV檢測(cè)也逐漸應(yīng)用于宮頸癌的篩查。1996年，以二代雜交捕獲技術(shù)為原理的HC2 HPV檢測(cè)法的發(fā)明象征著HPV檢測(cè)正式進(jìn)入宮頸癌篩查領(lǐng)域。由于大部分女性在其一生中可能感染HPV，尤其是30歲以下的年輕女性，但這種感染通常為“一過(guò)性HPV攜帶狀態(tài)”，故HPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中的應(yīng)用具有局限性。1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)HC2 HPV檢查用于對(duì)細(xì)胞學(xué)ASC-US的分流檢測(cè)，此后大量臨床研究驗(yàn)證了HPV與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查在宮頸癌篩查中的效力，2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)HPV檢測(cè)(HC2)與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查方案用于宮頸癌篩查。隨著HPV 16、HPV 18等高危型別的發(fā)現(xiàn)，2012年羅氏公司推出Cobas HPV分型檢測(cè)并得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)，開(kāi)啟了宮頸癌篩查的新篇章。早在1982年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)由于宮頸不典型鱗化、不典型增生等細(xì)胞的細(xì)胞核漿比例大，含有較豐富的染色質(zhì)，在醋酸作用后細(xì)胞漿內(nèi)和表層的細(xì)胞發(fā)生凝結(jié)，影響細(xì)胞層透明度，出現(xiàn)肉眼所見(jiàn)的醋酸白上皮，因而將醋酸白染色試驗(yàn)應(yīng)用于宮頸癌篩查。因?yàn)榇朔ǔ杀镜土Y查效果尚可，廣泛應(yīng)用于印度、南美和非洲等經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)。1999年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院癌癥協(xié)會(huì)(CICAMS)正式引進(jìn)液基細(xì)胞學(xué)檢查及HPV檢測(cè)，此后兩項(xiàng)大樣本量試驗(yàn)奠定了細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測(cè)及醋酸白染色試驗(yàn)(VIA/VILI)在我國(guó)宮頸癌篩查領(lǐng)域的基礎(chǔ)[1，2]。
2.1 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為主的篩查方案 自從細(xì)胞學(xué)檢查用于宮頸癌篩查后，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率都有了明顯的下降。但細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的敏感性欠佳，只有30%～87%[3]，受閱片者水平及主觀影響大，在細(xì)胞學(xué)醫(yī)生不足、水平有限的地區(qū)使用受限。對(duì)于細(xì)胞學(xué)異常者的后續(xù)處理及治療的失訪也影響了細(xì)胞學(xué)檢測(cè)篩查宮頸癌的效力。
鑒于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)存在上述問(wèn)題，電腦輔助細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)成為了細(xì)胞學(xué)檢測(cè)領(lǐng)域的新突破。在儀器輔助下，閱片者更易定位異常細(xì)胞，提高診斷準(zhǔn)確性，縮短檢測(cè)時(shí)間，提高檢測(cè)效率。目前在美國(guó)已有兩種產(chǎn)品經(jīng)過(guò)FDA認(rèn)證，但臨床研究尚未證實(shí)其提高細(xì)胞學(xué)檢測(cè)敏感性的效能[4]。由于該技術(shù)成本較高，若臨床研究不能證實(shí)其提高細(xì)胞學(xué)檢測(cè)敏感性的效能，則其是否能應(yīng)用于宮頸癌篩查領(lǐng)域，尤其是發(fā)展中國(guó)家的宮頸癌篩查，需要進(jìn)一步考慮。
目前國(guó)際上通用的方法為三階梯診斷步驟，即細(xì)胞學(xué)檢查-陰道鏡檢查-組織學(xué)檢查，組織學(xué)檢查是確診的依據(jù)。一般將宮頸細(xì)胞學(xué)檢查與HPV-DNA檢測(cè)相結(jié)合，設(shè)為一線預(yù)篩查，較為經(jīng)濟(jì)，特異性高，陰道鏡陽(yáng)性率高，但具有敏感性較低、對(duì)腺癌不敏感等局限性，可能在篩查起點(diǎn)時(shí)遺漏一些病變。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，在年齡30歲及以上的婦女中，每10位HPV16和(或)18陽(yáng)性的女性中就有一位為宮頸癌前病變，而她們細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果是正常的。此外，作為一項(xiàng)需要人工判斷結(jié)果的檢測(cè)方法，受主觀影響大，重復(fù)性差，美國(guó)ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，在社會(huì)人口因素?cái)?shù)據(jù)、宮頸癌高危因素及癌前病變發(fā)生率相似的背景下，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果在不同檢測(cè)機(jī)構(gòu)間有較大差異，細(xì)胞學(xué)異常數(shù)據(jù)從3.8%至9.9%不等，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)出CIN2+的敏感性從42%至73%不等[5]。在我國(guó)，細(xì)胞學(xué)醫(yī)生嚴(yán)重不足，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)缺乏質(zhì)控、培訓(xùn)，漏診嚴(yán)重的問(wèn)題更為突出。巴氏涂片必須要經(jīng)驗(yàn)豐富及技術(shù)水平極高的實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行操作和解讀，才能確保其準(zhǔn)確性，故這一篩查方案更適合病理技術(shù)力量強(qiáng)的醫(yī)院。而細(xì)胞學(xué)ASC-US是臨床醫(yī)生和細(xì)胞學(xué)技術(shù)人員及受檢者遇到的一大困惑。針對(duì)ASCUS和LSIL的分流檢測(cè)，目前有三種常用方法：①直接陰道鏡檢聯(lián)合活檢，這種方法不僅加重費(fèi)用，還會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生創(chuàng)傷，不適合大范圍推廣；②重復(fù)細(xì)胞學(xué)追蹤，受檢者需要在第12、18、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行多次活檢，但對(duì)于大多數(shù)可能正常的患者，復(fù)查細(xì)胞學(xué)會(huì)耗費(fèi)很多時(shí)間，加重經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)；③HPV-DNA檢測(cè)是被公認(rèn)為最有效的檢測(cè)方法。較之陰性患者，HPV陽(yáng)性患者發(fā)生CIN1的機(jī)會(huì)高3.8倍，發(fā)生CIN2和CIN3的機(jī)會(huì)高12.7倍。HPV陽(yáng)性能預(yù)測(cè)不同級(jí)別CIN的發(fā)生，早期發(fā)現(xiàn)重度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)能減輕患者焦慮，降低重復(fù)檢查的花費(fèi)。而細(xì)胞學(xué)檢測(cè)正常的HPV陽(yáng)性的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)為3%～7%[6～8]。目前對(duì)HPV陽(yáng)性者的處理方法有：立即行陰道鏡檢查；6～18個(gè)月內(nèi)重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查和(或)HPV檢測(cè)；進(jìn)行HPV基因分型；或用其他生物標(biāo)記物分流。
2.2 HPV檢測(cè)為主的篩查方案 上世紀(jì)70年代有學(xué)者提出了宮頸癌與HPV感染有關(guān)，隨后國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究均證實(shí)HPV感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的最主要原因[9]，HPV-DNA檢測(cè)已逐步成為宮頸癌的一種篩查手段。以HPV檢測(cè)作為初篩方案，因其高敏感性、高陰性預(yù)測(cè)值、高檢測(cè)效率而適于大樣本人群篩查，但其特異性較低。美國(guó)ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，以HPV作為篩查方案，對(duì)陽(yáng)性患者進(jìn)行陰道鏡檢查，CIN3+假陽(yáng)性率高達(dá)38.0%，每篩查出一個(gè)CIN2+及CIN3+分別需要行9.7、13.8個(gè)陰道鏡，患者緊張、焦慮、擔(dān)憂(yōu)的情緒更為明顯，進(jìn)一步診治過(guò)程帶來(lái)的不適感、出血、感染以及過(guò)度診治等問(wèn)題更為嚴(yán)重。對(duì)HPV陽(yáng)性者進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測(cè)分流比單純細(xì)胞學(xué)檢測(cè)敏感性更高，HPV陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)陰性患者的復(fù)查間期也更長(zhǎng)[10]。而就HPV檢測(cè)方法本身而言，主要依賴(lài)于形態(tài)學(xué)方法和分子生物學(xué)技術(shù)，包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè)、斑點(diǎn)印跡法、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、Southern雜交法、原位雜交法和雜交捕獲法(HC)等。細(xì)胞學(xué)方法特異性和敏感性較低，斑點(diǎn)印跡法具有放射性，PCR法特異度低、假陽(yáng)性率較高，原位雜交法復(fù)雜，均不適宜臨床大規(guī)模使用。
研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌中16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66及68等亞型的發(fā)現(xiàn)比例較高，被稱(chēng)為高危型HPV，其中16，18兩型與宮頸癌關(guān)系尤為密切[10]。高危型HPV(hrHPV)檢測(cè)也逐漸應(yīng)用于宮頸癌篩查。研究證實(shí)，hrHPV檢測(cè)具有靈敏度高、檢測(cè)快速的特點(diǎn)，較細(xì)胞學(xué)檢測(cè)更為客觀[10]。美國(guó)ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，在社會(huì)人口因素?cái)?shù)據(jù)、宮頸癌高危因素及癌前病變發(fā)生率相似的背景下，不同檢測(cè)機(jī)構(gòu)間hrHPV陽(yáng)性率從10.9%至13.4%不等，hrHPV檢測(cè)CIN2+的敏感性從88.2%到90.1%不等，較細(xì)胞學(xué)檢測(cè)差異度小[5]。但其特異性相對(duì)較低，陽(yáng)性者多為一過(guò)性HPV感染而非癌前病變，導(dǎo)致陰道鏡率和宮頸活檢的比例增加，從而增加了患者的精神壓力及隨診費(fèi)用。2011年，美國(guó)ACS/ASC/ASCP等發(fā)布的早期宮頸癌及癌前病變指南中強(qiáng)調(diào)“正常情況下，30～65歲的女性不應(yīng)以單獨(dú)的hrHPV檢測(cè)代替每5年一次的聯(lián)合檢測(cè)(hrHPV+細(xì)胞學(xué))或每3年一次的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)”，其觀點(diǎn)基于但不限于以下考慮：hrHPV檢測(cè)特異性相對(duì)較低，對(duì)于非癌前病變的hrHPV陽(yáng)性患者進(jìn)行陰道鏡檢查存在過(guò)度診治的可能，對(duì)于hrHPV初篩陽(yáng)性的女性后續(xù)檢查管理尚未成體系，hrHPV初篩陰性的女性后續(xù)篩查間期尚未統(tǒng)一，標(biāo)本采樣的充分性以及潛在干擾物質(zhì)的影響(如潤(rùn)滑劑)等。近年來(lái)，多項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究結(jié)果的發(fā)布顯示hrHPV篩查CIN2和CIN3的敏感性要優(yōu)于單純細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)輪篩查后，這種優(yōu)勢(shì)依然存在。2015年1月臨時(shí)專(zhuān)家組發(fā)布的臨時(shí)指南提出重新定位hrHPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中的意義[11]。hrHPV陰性和細(xì)胞學(xué)陰性相比，能夠更好地保證CIN3+低風(fēng)險(xiǎn)，還可使用受篩者宮頸陰道脫落細(xì)胞樣本作為檢測(cè)樣本，更為經(jīng)濟(jì)。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞學(xué)陰性和hrHPV陰性其3年的CIN3+累積發(fā)生率分別為0.5%和0.11%。其他研究發(fā)現(xiàn)，在隨診的前2.5年，hrHPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)癌癥的比例是一樣的，隨著時(shí)間延長(zhǎng)(中位6.5年)，hrHPV陰性組浸潤(rùn)癌的發(fā)生率顯著降低(RR 0.45，95% CI 0.25-0.81)，且hrHPV對(duì)于腺癌的檢出率更好。hrHPV聯(lián)合檢測(cè)細(xì)胞學(xué)的“序貫二次篩查”即對(duì)其他12種hrHPV陽(yáng)性的女性，以細(xì)胞學(xué)檢測(cè)進(jìn)行分流，可在保持HPV篩查高敏感性的同時(shí)，有效提高特異性，大大減少陰道鏡轉(zhuǎn)診率，在大樣本人群篩查中具有顯著優(yōu)勢(shì)，更符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求，避免過(guò)度診治帶來(lái)的負(fù)面影響。一項(xiàng)來(lái)自北加州百萬(wàn)女性的資料匯總發(fā)現(xiàn)，3年一次的hrHPV結(jié)果陰性與5年一次的聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果陰性，其CIN3+風(fēng)險(xiǎn)分別為0.069%與0.11%(P<0.000>P=0.21)，提示3年一次的hrHPV檢測(cè)與5年一次的聯(lián)合檢測(cè)效果相當(dāng)。目前篩查指南推薦從21歲開(kāi)始進(jìn)行宮頸癌篩查。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，大約30%的CIN3+病例為25～29歲，37%的病例為30～39歲。在25～29歲的CIN3+患者中，50%的細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常。和30歲開(kāi)始聯(lián)合檢測(cè)相比，從25歲開(kāi)始首選hrHPV篩查會(huì)導(dǎo)致陰道鏡檢查數(shù)目翻倍，但是能夠降低54%的CIN3+，故考慮不應(yīng)在25歲前開(kāi)始hrHPV篩查。
2.3 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)聯(lián)合HPV檢測(cè)篩查 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)聯(lián)合HPV檢測(cè)較好地平衡了敏感性、特異性及陰道鏡的潛在傷害，成為了宮頸癌篩查的最佳方案[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，單純使用HPV檢測(cè)CIN2或CIN3的靈敏度達(dá)94.6%，而細(xì)胞學(xué)方法的靈敏度僅有一半左右，但兩者結(jié)合的靈敏度可以接近100%。對(duì)于細(xì)胞學(xué)陰性者，HPV檢測(cè)有可能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)漏診的宮頸病變患者；對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果為ASC-US者， HPV檢測(cè)可有效再分類(lèi)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)近期宮頸癌高風(fēng)險(xiǎn)者并進(jìn)行嚴(yán)密隨訪；對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果與宮頸病理診斷均為低度病變的高風(fēng)險(xiǎn)者，HPV檢測(cè)更成為有效的隨訪指標(biāo)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)的敏感性并沒(méi)有比單純細(xì)胞學(xué)檢查更高，作者認(rèn)為在篩查方法的選擇上應(yīng)有重新的認(rèn)識(shí)[12]。而對(duì)于30歲以下年輕女性，由于其HPV感染通常為一過(guò)性，目前尚不推薦對(duì)這一人群進(jìn)行聯(lián)合篩查。
各種篩查方法是否具有成本-效果這一問(wèn)題對(duì)于篩查方案的制定具有不可忽視的意義。Warner K. Huh等人對(duì)細(xì)胞學(xué)首篩HPV分流、細(xì)胞學(xué)及HPV聯(lián)合篩查、HPV首篩細(xì)胞學(xué)分流及高危型HPV分型檢測(cè)細(xì)胞學(xué)分流四種篩查方案進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV分型檢測(cè)細(xì)胞學(xué)分流比細(xì)胞學(xué)首篩HPV分流更為經(jīng)濟(jì)，高危型HPV分型檢測(cè)細(xì)胞學(xué)分流比細(xì)胞學(xué)及HPV聯(lián)合篩查、HPV首篩細(xì)胞學(xué)分流兩種方案篩查效果更好，對(duì)于CIN3+的檢測(cè)，高危型HPV分型檢測(cè)細(xì)胞學(xué)分流篩查成本效益比最高[13]。Vijayaraghavan A等[14]研究發(fā)現(xiàn)，液基細(xì)胞學(xué)篩查、液基細(xì)胞學(xué)首篩HPV分流、HPV首篩液基細(xì)胞學(xué)分流、 HPV和液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查、聯(lián)合篩查高危型HPV基因型檢測(cè)分流以及HPV首篩高危型基因檢測(cè)分流這六種篩查方案中，聯(lián)合篩查高危型HPV基因型檢測(cè)分流具有最高的成本效益。從整體看來(lái)，高危型HPV分型檢測(cè)對(duì)提高篩查方案的成本效益比有著重要意義。
在全球，宮頸癌篩查開(kāi)展了近50年，已大大減少了宮頸癌發(fā)病與死亡率，但宮頸癌篩查仍面臨著費(fèi)用高、醫(yī)療資源不足以及人群覆蓋率低、隨訪率低的三大“瓶頸”問(wèn)題。因此，宮頸癌篩查迫切需要兼具高敏感、高通量且易于大規(guī)模實(shí)施的篩查方案。此外，仍有許多問(wèn)題需要有力的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，如篩查間期的確定、評(píng)估某一篩查方案效力應(yīng)以每三年一次細(xì)胞學(xué)檢測(cè)還是每年一次細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為基準(zhǔn)、臨床干預(yù)應(yīng)以 CIN2+還是CIN3+為起點(diǎn)等。此外，若改變篩查方案，公眾的接受度也需要納入考慮范圍。在加拿大的一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)25～65歲的人群發(fā)放匿名問(wèn)卷，84%的人表示愿意使用HPV檢測(cè)為篩查方案，提及篩查間期為4年后支持率降為54.2%，提及初始篩查年齡為25歲后則降至51.4%。研究認(rèn)為，使用HPV檢測(cè)作為篩查手段宏觀上也許是有利的，但是應(yīng)保證其有效性并注重患者教育，以免對(duì)受篩者產(chǎn)生負(fù)面影響[15]。
綜上所述，宮頸癌的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了由漸變到突變的過(guò)程，定期篩查對(duì)于有效預(yù)防和早期治療宮頸癌及其癌前病變非常關(guān)鍵。而其篩查方法的選擇，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有資源、篩查人群以及各個(gè)地區(qū)的實(shí)際情況制訂。
參 考 文 獻(xiàn)：
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作者簡(jiǎn)介：韓欽(1991～)，女，在讀博士，研究方向：婦科腫瘤。
【中圖分類(lèi)號(hào)】R 711.74
【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A
【文章編號(hào)】1673-6575(2016)02-0216-04
DOI：10.11864/j.issn.1673.2016.02.23
(收稿日期：2015-12-01
修回日期：2016-01-29)
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