·綜述·

煙酰胺磷酸核糖轉移酶信號通路在心血管疾病中的作用*

竇青瑜1 綜述 饒莉2 審校

(四川大學華西醫(yī)院 1.老年醫(yī)學中心，2.心內科, 四川 成都 610041)

【摘要】有關煙酰胺磷酸核糖轉移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的研究是近年的熱點之一。NAMPT在體內有兩種存在形式，細胞內NAMPT和細胞外NAMPT。細胞內NAMPT主要作為一種合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)補救途徑的限速酶，而細胞外NAMPT同時具有多種細胞因子的功能。大量研究表明，NAMPT控制了NAD的生物合成及下游分子NAD依賴的組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{節(jié)因子1(Sirtuin-1，SIRT1)的活性，在細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤、衰老和代謝中均有重要作用。本文對NAMPT的基因結構、蛋白特征以及在心血管疾病中的作用進行了綜述，重點闡述了NAMPT與心肌缺血、動脈粥樣硬化、心力衰竭三方面的關系。

【關鍵詞】煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)； 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD); 沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)； 心血管疾病

將煙酰胺磷酸核糖轉移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的研究是近年的熱點之一。NAMPT在體內有兩種存在形式，既是一種合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)補救途徑的限速酶，又同時具有多種細胞因子的功能。NAMPT控制了NAD的生物合成及下游分子NAD依賴的組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{節(jié)因子1(Sirtuin-1，SIRT1)的活性，在細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤、衰老和代謝中均有重要作用。本文對NAMPT的基因結構、蛋白特征以及在心血管疾病中的作用做一綜述，重點闡述NAMPT與心肌缺血、動脈粥樣硬化、心力衰竭三方面的關系。

1 NAMPT的分子生物學特征

1994年，NAMPT首次被人從人外周血淋巴細胞cDNA基因文庫中克隆獲得，最早被發(fā)現具有促進早期B細胞分化的作用，被命名為前B細胞克隆增強因子(Pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF)[1]。2005年，在內臟脂肪細胞中發(fā)現與該基因序列相同的cDNA序列，在胰腺β細胞中調節(jié)胰島素的釋放，將其命名為內臟脂肪素(Visfatin)或內脂素[2]。此后研究發(fā)現其參與了NAD+的生物合成，因此又將其命名煙酰胺磷酸核糖轉移酶。HUGO基因命名委員會將煙酰胺磷酸核糖轉移酶作為其蛋白和基因的官方命名。

NAMPT基因定位在人染色體7q31.33和7q22.1之間，由10個內含子和11個外顯子組成，長度約為34.7 kb。NAMPT基因5′端含有兩個特殊的啟動子區(qū)：一是遠端啟動子區(qū)，富含AT，含有若干個TATA序列及AP-1、CCAAT/NF1、NF-κB、CAAT盒、IL-6和GR結合位點，大小為1.6 kb，所含調控元件能調節(jié)細胞因子轉錄與激活；另一個近端啟動子區(qū)，大小為1.4 kb，富含GC，包含多個LF-1和AP-2結合位點及12個SP1結合位點，缺乏CAAT盒及TATA序列。3′非翻譯區(qū)富含常出現在細胞因子及癌基因信號肽中的TA-TA反應盒。NAMPT有3個轉錄本，長度分別為2.0kb、2.4 kb和4.0 kb，其中以2.4 kb的轉錄產物為主[3]。

NAMPT基因的編碼序列高度保守，各物種的NAMPT氨基酸序列具高度同源性，犬類與小鼠或大鼠有94%的同源性，犬類與人類的96%同源[3]。NAMPT廣泛表達于人體內臟脂肪組織、肌肉、骨髓、肝臟等器官和組織，并表達于神經細胞(主要在缺血后)、成纖維細胞、心肌細胞、免疫細胞等多種細胞，可見該蛋白在生理及病理狀態(tài)下均有重要作用[4]。

NAMPT蛋白由473個氨基酸殘基組成，分子量約52 kD，等電點為725[1]。對NAMPT的晶體研究發(fā)現，NAMPT為二聚體結構，每條單鏈上Ser280-His247-Asp313形成的復合物對NAMPT作為酶的催化活性至關重要，His247發(fā)生突變后，NAMPT的酶活性則基本喪失[5]。NAMPT在細胞內和細胞外都存在。細胞內NAMPT(iNAMPT)主要涉及到NAD的合成，哺乳動物中NAMPT催化了煙酰胺(Nicotinamide，NIC)形成煙酰胺單核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)，再由煙酰胺單核苷酸腺苷酰轉移酶(Nicotinamide acid mononucleotide adenylyltransferase，NMNAT)將NMN轉化為NAD。而NAD主要被sirtuins蛋白消耗(圖1)。多種細胞類型均可分泌細胞外NAMPT(eNAMPT)，包括中性粒細胞、脂肪細胞、心肌細胞和腎小球系膜細胞，eNAMPT主要作為細胞因子或脂肪因子發(fā)揮作用。NAMPT分泌的機制目前尚不清楚，研究表明，小鼠急性心肌梗死模型中NAMPT的血漿含量會增加，因此NAMPT可從破壞的組織中漏出[6]。

圖1 NAMPT介導的NAD合成示意圖
Figure1 Schematic diagram of synthesis of NAD mediated by NAMPT

注：引自S. Imai& J. Yoshino,Diabetes, Obesity and Metabolism 2013, 15,(Suppl. 3):26-33

2 NAMPT與心臟NAD水平

研究表明，NAMPT的表達下降顯著地減少了基礎水平心肌細胞的NAD含量，提示NAMPT在心肌細胞合成NAD過程中扮演了關鍵性角色[7]。同時NAMPT的過表達迅速地提高了NAD含量，表明NAMPT是心肌細胞中NAD合成的限速酶[7]。小鼠心臟在各種應激環(huán)境下，包括心肌缺血24 h、心肌缺血45 min后再灌注24 h、2～4周的胸主動脈縮窄導致心肌肥厚，均出現NAMPT蛋白和mRNA水平下調[7]，并伴隨心臟組織中NAD含量的下降[8]。因此，無論在基礎情況還是應激狀態(tài)下，心臟組織中NAMPT都是NAD的主要決定性因素[9]。有研究發(fā)現，在基礎狀態(tài)下，心臟特異性的NAMPT過表達轉基因小鼠較對照組小鼠有更高水平的NAD含量和NAD/NADH比值，但二者的心臟表型、心臟重量、心室大小和左室收縮功能沒有差異[7]。反之，Pillai[10]的研究發(fā)現，NAMPT過表達的轉基因小鼠出現了心肌肥厚。導致這些差異的原因尚不明確，可能是因為Pillai的研究中NAMPT過表達的含量更高。

3 NAMPT與心臟缺血再灌注損傷

研究發(fā)現，NAMPT過表達轉基因小鼠接受45 min心肌缺血及隨后24 h再灌注后，心肌梗死的范圍比對照組小鼠明顯縮小，缺血邊緣的TUNEL(原位缺口末端標記)陽性的細胞的數目明顯減少，表明NAMPT的上調通過抑制心肌細胞凋亡保護了心臟的缺血再灌注損傷[7]。同時抑制心肌細胞中NAMPT表達顯著增加了心肌細胞凋亡的數量，并可被凋亡抑制劑Bcl-xL逆轉[7]。除此以外，NAMPT的過表達還可以保護DNA烷化劑甲基甲磺酸(引起細胞核死亡)和葡萄糖缺乏導致的心肌細胞死亡[11]。單獨的NAMPT抑制雖然不能顯著增加壞死細胞，但在缺乏葡萄糖或存在甲基甲磺酸的情況下顯著增加了細胞死亡[7]。以上研究一致性表明，在應激情況下NAMPT過表達通過減少心肌細胞凋亡發(fā)揮保護性作用，NAMPT的抑制則促進心肌細胞凋亡和死亡。目前已證實NAMPT保護心肌細胞的作用主要通過SIRT1實現。NAMPT的上調增加了細胞內NAD和SIRT1的含量[12]。研究表明，心臟特異性的SIRT1過表達轉基因小鼠與對照組相比，缺血再灌注導致的心肌梗死范圍和原位缺口末端標記(TUNEL)陽性的細胞數目明顯減少[13]。而心臟特異性的SIRT1敲除小鼠則出現了更大范圍的心肌梗死和更多心肌細胞凋亡[14]。SIRT1作為一種NAD+依賴性蛋白，是NAMPT的主要下游產物，NAMPT-SIRT1信號通路在調節(jié)心肌細胞凋亡中扮演著重要角色[15]。此外，研究還發(fā)現NAMPT也介導了缺血預處理(Ischemic preconditioning，IPC)中心臟的保護作用。IPC是通過反復短暫的缺血再灌注防止心肌缺血損傷的有效手段。經過IPC后24h的小鼠的NAMPT蛋白明顯升高，而敲除NAMPT基因的小鼠IPC誘導后NAMPT蛋白升高被阻止，表明NAMPT介導了IPC的心臟保護作用使心肌免于缺血再灌注損傷。同時外源性地給予NMN(NAMPT酶活性產物)或能量限制均可模擬NAMPT過表達及IPC的效果，并以SIRT1依賴的機制保護心臟免于缺血再灌注損傷[16]。

eNAMPT在調節(jié)缺血再灌注中的作用還存在一些爭議。大部分研究支持外源性NAMPT(eNAMPT)也發(fā)揮了保護性作用。Lim[17]發(fā)現在心肌再灌注時，外源性給予NAMPT通過調節(jié)PI3K和MEK1/2途徑及線粒體滲透性轉換小孔的開放，可減少心肌損傷。Xiao[18]的研究表明，使用外源性NAMPT預處理H9C2細胞能減輕過氧化氫所致細胞線粒體膜電位去極化，并活化AMPK調節(jié)P53和Bcl-2蛋白來抑制線粒體依賴的細胞凋亡途徑，從而減少H9C2凋亡[17]。另一方面，在小鼠心肌梗死模型中，Montecucco[6]用特異性的化學抑制劑FK866抑制NAMPT表達后通過下調CXCL2縮小了心肌梗死的范圍。該研究說明NAMPT在缺血再灌注損傷中似乎同時還具有不利的作用，這種有害作用是否由eNAMPT導致尚不清楚。由于NAMPT能被心肌細胞釋放[10]，eNAMPT和iNAMPT分別在缺血再灌注中發(fā)揮何種作用仍需進一步研究。

4 NAMPT與心臟自噬

研究已證實NAMPT信號通路也通過促進自噬保護了心臟免于缺血再灌血損傷。心肌缺血時自噬的抑制會導致程序性細胞死亡，因此自噬在心臟缺血時具有保護作用。通過檢測GFP標記的微管相關蛋白輕鏈3(簡稱LC3，是哺乳動物細胞中常見的自噬小體標記蛋白之一)的數目或通過LC3-II(微管相關蛋白輕鏈3膜型)免疫印跡分析，shRNA干擾NAMPT表達后雖然導致心肌細胞中的自體吞噬體聚集、數量增加，但抑制了自噬的功能(抑制自噬體和溶酶體的結合形成自噬溶酶體)[7]。在氯奎(自噬體和溶酶體融合的抑制劑)存在的情況下，敲除NAMPT沒有觀察到自體吞噬體聚集進一步增加[7]。P62/SQSTM1，一種能通過自噬降解的蛋白，在敲除NAMPT后聚集，而P62的mRNA水平沒有受到顯著影響[18]。這些結果表明NAMPT的下調可以抑制心肌細胞的自噬功能，而NAMPT的過表達在缺血壓力下可以通過刺激自噬保護心臟[7]。NAMPT過表達小鼠與對照小鼠相比，缺血2 h后心肌梗死的面積顯著縮小，自噬水平明顯升高，P62的聚集減少[7]。此外，在心肌細胞中SIRT1的下調也可引起LC3-II和P62的聚集，模擬了NAMPT下調的效果[7]。雙重敲除NAMPT和SIRT1在LC3-II和P62的聚集上沒有表現出疊加效果[7]，說明NAMPT和SIRT1通過共同的機制影響了自噬。

5 NAMPT與動脈粥樣硬化

NAMPT能促進血管相關細胞的增殖。血管平滑肌細胞的增殖是動脈粥樣硬化的標志之一，NAMPT能促進大鼠主動脈的平滑肌細胞增殖[19]，調節(jié)平滑肌細胞成熟而影響血管生理功能[20]。NAMPT可上調VEGF和VEGF受體2的合成和分泌[21-22]，釋放促血管生成因子如FGF-2、MCP-1和IL-6[23, 24]，以濃度依賴的形式促進內皮細胞的增殖、遷徙、毛細血管生成。此外，NAMPT能夠通過提高基質金屬蛋白酶MMP2/9的活性降解細胞外基質促進血管生成[25]。

NAMPT還能直接促進血管的炎癥。NAMPT上調內皮細胞相關炎癥趨化因子，包括IL-6、L-8和MCP-1及其受體CCR2[26]，通過NF-κB促進細胞粘附分子、ICAM-1、VCAM-1、E選擇素，參與了白細胞的聚集、活化和早期動脈粥樣硬化的事件[27]。同時促進巨噬細胞生長，延長血管炎癥過程[28]。急性冠脈綜合征中，NAMPT在炎癥性巨噬細胞(M1)中含量增加，抑制NAMPT促使巨噬細胞向非炎性表型轉變[29]。外源性加入NAMPT還可刺激ERK1/2和iNOS表達增加，在內皮細胞功能失調和血管損傷中發(fā)揮重要作用[30]。

此外，NAMPT還可誘導NAPDH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶，增加超氧化物負離子的產生，增加血管的穿透性，導致內皮細胞功能紊亂[31]。NAMPT以劑量依賴的方式在大鼠系膜細胞中上調腎素、血管緊張素I和II的含量，刺激血管收縮[32]。NAMPT直接促進巨噬細胞攝入過量膽固加速脂質聚集，同時調節(jié)巨噬細胞清除劑受體SR-A和CD36的表達加速了動脈粥樣硬化的過程[33]。

NAMPT的含量可作為動脈粥樣硬化的炎癥標志。Liu[34]等發(fā)現慢性冠心病、急性冠脈綜合征患者血漿NAMPT水平較對照組明顯升高，不穩(wěn)定心絞痛患者冠狀動脈和頸動脈粥樣斑塊中巨噬細胞中的NAMPT基因mRNA水平明顯增加，與動脈粥樣斑塊的形成和破裂可能有關。Spiroglou[35]等證實冠狀動脈旁脂肪組織中NAMPT的水平與冠狀動脈粥樣硬化程度呈正相關。心肌梗死中，尤其是ST抬高型心肌梗死，巨噬細胞內和單核細胞內NAMPT表達水平也明顯升高，提示炎癥加劇了動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[36]。

6 NAMPT與心肌肥厚、心力衰竭

Pillai[8]發(fā)現，藥物刺激引起的心肌肥厚和細胞內的NAD丟失相關。體內或體外補充NAD能通過活化SIRT3來抑制藥物刺激誘導的心肌肥厚。Cai[37]的研究發(fā)現，在新生的小鼠心肌細胞中，通過NMNAT過表達增加內源性NAD含量，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥厚。

心力衰竭的發(fā)展和線粒體功能的損傷密切相關。最近Karamanlidis[38]發(fā)現，敲除線粒體復合物I聚集的關鍵基因Ndufs4小鼠引起了NADH(NAD的還原態(tài))的聚集和NAD/NADH比例下降，在壓力負荷下通過抑制SIRT3導致線粒體蛋白的超乙?；途€粒體滲透性轉換孔的開放，加速線粒體功能失調相關的心力衰竭發(fā)展[38]。同時NADH/NAD比例增加和蛋白超乙酰化均在心力衰竭及病理性心肌肥厚小鼠模型中觀察到[39]。進一步的機制研究中發(fā)現一部分線粒體蛋白對NADH/NAD比例的變化非常敏感，線粒體功能障礙能導致NADH/NAD比例增加和蛋白的超乙?；剐募β詨毫Φ拿舾行栽黾?。線粒體來源蘋果酸穿梭蛋白的超乙?；瘬p害了線粒體中的NADH運輸和氧化還原平衡，導致能量缺乏。增加的寡霉素敏感相關蛋白乙?；龠M了其與親環(huán)蛋白D的相互作用，使線粒體膜通透性轉換孔開放[39]。以上兩個機制均可以基因重組NAMPT過表達和藥物性的補充NMN逆轉。動物實驗證實，在主動脈縮窄和異丙腎上腺素導致的病理性心肌肥厚、心力衰竭及多柔比星導致的心肌病小鼠模型中，給予NMN及NAMPT過表達維持NADH/NAD比例和蛋白乙?；恼？稍黾有募∈湛s力，減輕心肌肥厚，改善左室擴張和肺水腫[39]。因此，NADH/NAD比例是線粒體功能失調和心力衰竭的治療靶點，外源性補充NAD或增加內源型性NAD被認為可能是心肌肥厚和心力衰竭的潛在治療手段。

血漿NAMPT(eNAMPT)在心力衰竭中的研究較少，大部分研究發(fā)現eNAMPT在心力衰竭中濃度升高[40]，并且發(fā)現在擴張型心肌病心衰患者中，eNAMPT水平較高的患者預后較好，可能的機制是較高的NAMPT水平和抑制了促炎性細胞因子TNF-ɑ和IL-6的mRNA水平[41]。還有研究發(fā)現，在主動脈縮窄的小鼠模型中，心肌細胞內iNAMPT蛋白表達降低，但心肌內NAD含量和SIRT1活性得以保持，而脾臟和單核細胞內iNMAPT上調，循環(huán)中eNMAPT和NMN顯著上升。用氯屈膦酸鹽去除單核細胞后破壞了NAD和NAD依賴的SIRT1平衡狀態(tài)，導致主動脈縮窄后小鼠心肌細胞對凋亡的易感性和心力衰竭的失代償，因此單核細胞來源的eNAMPT可能是心肌細胞內合成NAD的重要來源[42]。

7 NAMPT與心肌代謝

目前缺乏NAMPT和心肌代謝的直接研究。Canto[43]發(fā)現用煙酰胺核糖(nicotinamideriboside，NR；NAD的前體)作為食品補充，小鼠增加了NAD水平并且活化SIRT1及SIRT3，避免高脂飲食引起的代謝異常。Yoshino[44]發(fā)現，在高脂飲食和年齡導致的Ⅱ型糖尿病中，煙酰胺(NMN)通過SIRT1活化增加葡萄糖的不耐受和脂代謝紊亂。這些研究表明NAD和其前體對代謝有重要作用，其作用機制主要通過Sirtuins家族實現。NAMPT作為合成NAD限速酶，可能在心臟代謝中發(fā)揮了相似的作用，尚需更多的實驗來證實這種假說。

8 小結與展望

NAMPT主要調節(jié)NAD含量，激活SIRT1通過抑制凋亡、刺激自噬清除、增強心肌細胞抵抗氧化應激的能力，從而在心肌缺血再灌注中及其他的壓力刺激下保護心肌細胞，并通過維持NADH/NAD比例，抑制線粒體功能失調導致的心力衰竭。另一方面，NAMPT通過促進血管相關細胞增殖、活化，釋放促炎細胞因子對動脈粥樣硬化產生不利作用。進一步研究細胞內、外NAMPT的不同作用，尋找可能存在的NAMPT受體，篩選不同背景下以NAMPT為作用靶點的藥物可能是今后的研究重點。

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The role of nicotinamide phosphoribosyltransferase pathway in cardiovascular disease

DOU Qingyu1reviewing RAO Li2checking

(1.Geratology Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;2.Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

【Abstract】The research on NAMPT is one of the hot spots in recent years. There are two forms of NAMPTin the body, intracellular NAMPT (iNAMPT) and extracellular NAMPT (eNAMPT). Intracellular NAMPT is a key enzyme for synthesizing nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), while eNAMPT functions as a potential inflammatory cytokine in diverse biological contexts. Many studies demonstrated that NAMPT has crucial roles for cell proliferation, differentiation, apoptosis, tumor, ageing and energy metabolism by regulating NAD-dependent sirtuin-1 (SIRT1) deacetylase. This review summarizes the NAMPT gene structure, protein characteristic and its role in cardiovascular diseases, especially highlighting the crucial function of NAMPT inmyocardial ischemia, coronary atherosclerosis and heart failure.

【Key words】Nicotinamide phosphoribosyltransferase; Nicotinamide adenine dinucleotide; Sirtuin-1; Cardiovascular disease

基金項目：國家自然科學基金(81270289)；四川省科技支撐計劃項目(2012SZ0028)

通訊作者：饒莉，教授，博士生導師，E-mail: lrlz1989@163.com

【中圖分類號】R 541

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.03.030

(收稿日期：2016-11-02； 編輯： 母存培)