李客樓1,2，李宗安2,3，朱莉婭1,2，徐榮健1,2，楊繼全1,2
(1.南京師范大學(xué)電氣與自動(dòng)化工程學(xué)院，江蘇 南京 210042)(2. 江蘇省三維打印裝備與制造重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210042)(3. 東南大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院，江蘇 南京 211189)
摘要：首先簡(jiǎn)單地介紹了醫(yī)療領(lǐng)域中所應(yīng)用的3D打印成型工藝，并從成型精度、材料、成本等方面進(jìn)行了簡(jiǎn)單比較，然后重點(diǎn)介紹了3D打印技術(shù)在醫(yī)療模型、永久植入體、組織工程支架和具有生物功能性的仿生三維結(jié)構(gòu)體等4個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)的最新進(jìn)展，最后指出了多材質(zhì)、全彩色、多孔模型及可降解材料是未來醫(yī)療領(lǐng)域3D打印技術(shù)的發(fā)展方向。
關(guān)鍵詞：3D打??；成型工藝；醫(yī)療應(yīng)用
3D打印(three dimensional printing，3DP)技術(shù)是一種基于離散/堆積成型思想的新型成型技術(shù)，它根據(jù)模型的三維數(shù)據(jù)信息，可以快速、準(zhǔn)確地制造出模型實(shí)體。目前，3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)被逐漸應(yīng)用起來，并成為全世界較為前沿的研究領(lǐng)域之一。3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用涉及到生命科學(xué)、材料科學(xué)、制造科學(xué)等，被廣泛地認(rèn)為是多學(xué)科交叉的融合，具有較大的研究?jī)r(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景。未來，3D打印技術(shù)必將極力推進(jìn)人類醫(yī)療事業(yè)的蓬勃發(fā)展。
目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，所使用的3D打印技術(shù)種類較多，主要有以下幾種：光固化(stereo lithography apparatus, SLA)，多噴頭噴射(multi-jet, MJ)，聚合物噴射(poly-jet,PJ)，數(shù)字光固化(digital light processing,DLP)，選擇性激光燒結(jié)(selective laser sintering,SLS)，直接金屬激光燒結(jié)(direct metal laser sintering,DMLS)，彩色噴墨(color-jet,CJ)，熔融沉積(fused deposition modeling, FDM)，疊層實(shí)體(laminated object manufacturing,LOM)，電子束熔融(electron beam melting,EBM)等[1]。同時(shí)能夠被醫(yī)療領(lǐng)域3D打印技術(shù)所利用的材料也較為繁多，主要有熱塑性塑料、金屬粉末、石膏粉末、陶瓷粉末、鈦合金、光敏聚合物、鋁箔、塑料薄膜等。
表1對(duì)上述醫(yī)療領(lǐng)域的3D打印成型工藝從材料、精度等方面進(jìn)行了比較。
表1 生物3D打印技術(shù)比較
工藝精度材料成本層厚/mmFDM低熱性塑料低0.127MJ良-中0.016PJ良光敏聚合物良0.016SLA高-良0.025CJ中石膏中0.100SLS低光敏聚合物、金屬、陶瓷良0.080DMLS低金屬高0.020
從表1可以看出,光固化、多噴頭噴射、混合物噴射等成型工藝具有較高的成型精度、較薄的層厚以及相對(duì)低廉的經(jīng)濟(jì)成本，是較為理想的成型工藝，未來在醫(yī)療領(lǐng)域?qū)?huì)被廣泛采用。目前被醫(yī)療領(lǐng)域3D打印技術(shù)所利用的材料主要分為2類：生物材料和非生物材料。生物材料具有一定的生物活性，其中包含蛋白質(zhì)、細(xì)胞等生物單元，主要使用在細(xì)胞打印技術(shù)中；非生物材料主要指金屬粉末、石膏粉等材料，當(dāng)下非生物材料使用較為廣泛。
2.1 醫(yī)療模型
隨著CT(computer tomography)、MRI (magnetic resonance imaging)、PET (position emission computed tomography)等技術(shù)和數(shù)字化醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)療人員可以簡(jiǎn)單而又準(zhǔn)確地獲取生物體的三維立體數(shù)據(jù)信息，在3D打印技術(shù)的幫助下，三維立體醫(yī)療模型將會(huì)被快速構(gòu)建完成。所構(gòu)建的醫(yī)療模型可用于醫(yī)療教學(xué)和手術(shù)模擬，具有較大的實(shí)際意義。例如醫(yī)生可以根據(jù)醫(yī)療模型診斷患者病情，制定相關(guān)的手術(shù)方案，研究術(shù)式及模擬手術(shù)。醫(yī)療模型的應(yīng)用將使得手術(shù)更加精確，手術(shù)時(shí)間縮短，在提高復(fù)雜、高難度手術(shù)成功率的同時(shí)也降低了相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生概率。目前，國(guó)內(nèi)外3D打印技術(shù)所構(gòu)建的醫(yī)療模型已經(jīng)被廣泛地投入使用。
在國(guó)內(nèi)，醫(yī)療模型已經(jīng)被用于血管外科、口腔頜面外科、神經(jīng)外科等科室的診斷、術(shù)前評(píng)估及術(shù)式的確定中。與傳統(tǒng)方法相比，醫(yī)療模型將更加直觀、清晰、立體地顯示人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)，所能獲取的醫(yī)療信息也更加豐富，在實(shí)際應(yīng)用中有很好的發(fā)展前景。例如復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院利用醫(yī)療模型(如圖1所示)為一例主動(dòng)脈瓣重度狹窄合并關(guān)閉不完全患者實(shí)施了主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)(TAVI)規(guī)劃與導(dǎo)航，在醫(yī)療模型的幫助下，TAVI手術(shù)成功進(jìn)行[2]。沈陽軍區(qū)總院利用生物3D 打印技術(shù)構(gòu)建的腎盂成形術(shù)模型、腎部分切除術(shù)模型、腎根治切除術(shù)模型被應(yīng)用到青年醫(yī)師教學(xué)中，教學(xué)效果良好(腎臟模型如圖2所示)[3]。IGAMI等[4]利用生物3D打印技術(shù)制造人體肝臟模型(如圖3所示)，該模型被用于肝臟小腫瘤切除手術(shù)中，肝臟模型的使用大大提高了手術(shù)的成功率。
圖1 復(fù)旦大學(xué)打印心臟模型
圖2 沈陽軍區(qū)總院打印腎臟模型
圖3 3D打印肝臟模型
2.2 永久植入體
3D打印技術(shù)在永久植入體等方面也有廣泛的應(yīng)用前景。以骨骼植入體為例，人體骨骼形態(tài)都是獨(dú)一無二、與眾不同的，傳統(tǒng)人造骨骼植入體無法做到與生物體理想化的100%的匹配度，并且伴有制造周期長(zhǎng)、成本高等弊端。3D打印技術(shù)的出現(xiàn)為植入體100%匹配度的實(shí)現(xiàn)提供了可能。3D打印技術(shù)能根據(jù)患者的自身骨骼特征對(duì)骨骼植入體進(jìn)行個(gè)性化外形定制，而且3D打印技術(shù)能根據(jù)生物個(gè)體自身骨骼內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征精確控制骨骼植入體的孔隙率和微孔的大小，從而構(gòu)造出外形和結(jié)構(gòu)都與生物體相匹配的植入體。3D打印技術(shù)所構(gòu)建的高匹配度的植入體成本相對(duì)低廉，在緩解患者痛苦的同時(shí)也將減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此其勢(shì)必會(huì)極力推進(jìn)醫(yī)療植入體的發(fā)展。
目前國(guó)內(nèi)很多高校和研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)開展了借助3D打印技術(shù)構(gòu)建人工骨骼植入體的研究。北京大學(xué)第三醫(yī)院在脊柱及關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域研發(fā)出幾十個(gè)生物植入體，其中頸椎椎間融合器、頸椎人工椎體及人工髖關(guān)節(jié)3個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床觀察階段[5]。骨科團(tuán)隊(duì)成功地將3個(gè)采用3D打印技術(shù)制作的鈦合金假體(如圖4所示)分別植入3名骨腫瘤患者體內(nèi)，修復(fù)了他們不同部位的骨骼缺損。兩個(gè)月后，3名患者骨骼外形和功能均得到較好恢復(fù)[6]。
國(guó)外利用3D 打印技術(shù)構(gòu)建人工骨骼的技術(shù)已日趨成熟。例如MAZZOLI等[7]利用CT、CAD技術(shù)，通過選擇性激光燒結(jié)工藝構(gòu)建了人體顱骨植入體(如圖5所示)，成功對(duì)患者進(jìn)行面部創(chuàng)傷修復(fù)。波蘭波茨南理工大學(xué)的 UKLEJEWSKI等[8]利用SLM技術(shù)成型出微創(chuàng)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的植入體(如圖6、圖7所示)，其中包括多孔結(jié)構(gòu)髖臼假體、假體球體及假體柄，在試驗(yàn)中成功與生物體進(jìn)行配對(duì)。澳大利亞RMIT大學(xué)和醫(yī)療設(shè)備公司Anatomics組成的研究團(tuán)隊(duì)攜手為脊椎病患者制造出了3D打印的脊椎籠子(如圖8所示)，植入手術(shù)3個(gè)月后，患者恢復(fù)了正常生活，徹底從過去的那種巨大痛苦中解脫。
圖4 3D打印骨盆鈦合金假體
圖5 人體顱骨植入體
2.3 組織工程支架
與傳統(tǒng)組織工程支架制備技術(shù)相比，3D打印技術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)在于：制備的多孔支架可具有100%的連通性，且支架的外形結(jié)構(gòu)不再受到傳統(tǒng)工藝的制約；同時(shí)3D打印技術(shù)通過CAD/CAM軟件系統(tǒng)精確地控制組織工程支架的內(nèi)部連通孔的孔隙率和孔結(jié)構(gòu)，為細(xì)胞正常的生長(zhǎng)、繁殖和遷移，以及氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送等構(gòu)建最為合理的微環(huán)境。另外，由于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)備的精確控制，3D打印技術(shù)制備組織工程支架的工藝還具有較好的重復(fù)性。
圖6 研磨和拋光處理后的髖關(guān)節(jié)植入體
圖7 髖關(guān)節(jié)植入體與模型匹配
圖8 3D打印脊椎籠子
目前國(guó)內(nèi)利用3D打印技術(shù)在組織工程支架構(gòu)建方面已經(jīng)取得一定的成效。例如西安交通大學(xué)利用生物3D打印技術(shù)制備雙管道聚乳酸/β-磷酸三鈣生物陶瓷復(fù)合材料支架，并在陶瓷結(jié)構(gòu)中灌注聚乳酸(PLA)材料來提高支架強(qiáng)度，從而解決了多孔生物陶瓷支架力學(xué)強(qiáng)度差的問題[9]。中國(guó)科學(xué)院聯(lián)合德國(guó)德累斯頓工業(yè)大學(xué)使用藻酸鹽和聚乙烯醇(PVA)的混合物作為原料構(gòu)建組織工程支架(如圖9所示)。為提高組織工程支架結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，在組織工程支架中添加磷酸鈣骨水泥(CPC)材料[10]，含CPC材料的組織工程支架(如圖10所示)經(jīng)過多次試用，實(shí)驗(yàn)證明該結(jié)構(gòu)支架穩(wěn)定性良好，細(xì)胞在該支架中繁殖良好。
圖9 藻酸鹽、聚乙烯醇支架
圖10 CPC作為支撐材料組織工程支架
在國(guó)外，3D打印制造的組織工程支架的成功運(yùn)用更加廣泛。德國(guó)慕尼黑技術(shù)大學(xué)(TUM)使用3D打印技術(shù)構(gòu)建軟骨細(xì)胞恢復(fù)所需的超細(xì)纖維支架，該技術(shù)的突破將給軟組織工程在關(guān)鍵部位如心臟組織工程和乳房重建等帶來了新的契機(jī)[11]。韓國(guó)高麗大學(xué)使用聚乙內(nèi)酯(PCL)材料制造生物支架，隨后對(duì)兔子尺骨缺損部位(如圖11所示)進(jìn)行PCL支架(如圖12所示)移入試驗(yàn)。經(jīng)過一段時(shí)間，兔子缺損尺骨部分在PCL支架的引導(dǎo)下復(fù)原成功[12]。
2.4 體外仿生三維生物結(jié)構(gòu)體
3D打印技術(shù)快速構(gòu)建體外仿生三維生物結(jié)構(gòu)體為臨床試驗(yàn)的發(fā)展提供新的契機(jī)。臨床試驗(yàn)是研究疾病發(fā)展機(jī)制和藥物篩選的最有效的方法，但由于倫理、道德和安全等諸多因素限制其應(yīng)用范圍。當(dāng)前模擬臨床試驗(yàn)的研究方法是在二維平面中培養(yǎng)人體組織模型進(jìn)行藥物篩選等研究，但二維模型缺乏細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，細(xì)胞的形態(tài)和功能也已經(jīng)發(fā)生改變，與人體真實(shí)組織存在差異，實(shí)際上并不能進(jìn)行科學(xué)的藥理分析。使用動(dòng)物模型作為研究對(duì)象時(shí)，由于動(dòng)物與人的種屬本質(zhì)差異，也不能夠完全模擬人體組織結(jié)構(gòu)。3D打印技術(shù)的出現(xiàn)將解決上述問題。利用細(xì)胞、蛋白質(zhì)等生命單元作為打印原材料進(jìn)行3D打印將能構(gòu)造體外仿生三維結(jié)構(gòu)體。體外仿生三維結(jié)構(gòu)體將能夠完全模擬生物體微環(huán)境，該結(jié)構(gòu)體具有一定的生物功能和生物活性，醫(yī)療人員可以借助體外仿生三維結(jié)構(gòu)體很好地進(jìn)行病理研究分析和大通量的藥物篩選。目前國(guó)內(nèi)外利用3D打印技術(shù)構(gòu)建體外仿生三維結(jié)構(gòu)體的研究都處于初步階段，仍有許多關(guān)鍵技術(shù)和問題亟待解決，但其巨大的應(yīng)用價(jià)值必將引起科研人員的廣泛關(guān)注，未來體外仿生三維結(jié)構(gòu)體的發(fā)展趨勢(shì)必然良好。
圖11 缺損尺骨兔子
圖12 兔子尺骨PCL支架
目前，國(guó)內(nèi)在構(gòu)建體外三維仿生結(jié)構(gòu)體方面已經(jīng)有了初步進(jìn)展。北京口腔醫(yī)院利用Imageware11.0軟件構(gòu)建具有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)體數(shù)字模型，并打印以人牙髓細(xì)胞與海藻酸鈉共混物為材料的三維結(jié)構(gòu)體，經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，人牙髓細(xì)胞在三維結(jié)構(gòu)體中仍能生長(zhǎng)增殖，這無疑為3D打印技術(shù)應(yīng)用于牙再生奠定了初步基礎(chǔ)[13]。杭州電子科技大學(xué)利用3D打印技術(shù)以人卵巢癌細(xì)胞、明膠和海藻酸鈉的混合物作為材料打印三維體外卵巢癌三維結(jié)構(gòu)體(如圖13所示)，準(zhǔn)確地模擬了體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制，為腫瘤研究和抗癌藥物篩選提供了新的技術(shù)可能[14]。
圖13 含卵巢癌細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)體
美國(guó)Lawrence Livermore國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用生物3D打印技術(shù)構(gòu)建了血管系統(tǒng)模型(如圖14所示)，這將幫助醫(yī)療人員在體外更加有效地復(fù)制人類生理機(jī)能，復(fù)雜的組織系統(tǒng)也將會(huì)被很好地再現(xiàn)出來[15]。蘇格蘭科學(xué)家利用人體細(xì)胞打印人造肝臟組織(如圖15所示)進(jìn)行病理分析，同時(shí)研究人員研發(fā)出基于瓣膜細(xì)胞的打印流程。利用肝臟組織模型能把人體對(duì)藥物的反應(yīng)模擬得更加逼真，有助于進(jìn)行高效的藥物篩選[16]，這一研究結(jié)果對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域意義非常重大。
圖14 人造血管
目前，3D打印技術(shù)在醫(yī)療方面的應(yīng)用已經(jīng)逐漸成為前沿的研究領(lǐng)域，但總體而言3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域還處于初級(jí)階段，有待大力發(fā)展。以醫(yī)療模型為例，目前使用的模型絕大部分為單一材質(zhì)、單一色彩，未來醫(yī)療模型將會(huì)被多材質(zhì)、全色彩替代，所能獲取的醫(yī)療信息也將更豐富、更加詳細(xì)。植入體將朝多孔結(jié)構(gòu)發(fā)展，質(zhì)量輕，成本低且更接近人體自然力學(xué)特性。組織工程支架將使用細(xì)胞和可降解支撐材料直接打印成型，細(xì)胞直接吸收可降解材料，隨之不斷生長(zhǎng)、繁殖，直接形成組織器官。體外仿生三維結(jié)構(gòu)體將完全由多細(xì)胞材料直接構(gòu)建，細(xì)胞活性大幅度增加，生物體微環(huán)境將會(huì)模擬得更加逼真。
圖15 人體肝臟組織
3D 打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)有了較為良好開端，并具有廣泛的應(yīng)用前景。相信隨著3D打印技術(shù)的不斷研發(fā)完善，必將促進(jìn)醫(yī)療事業(yè)的蓬勃發(fā)展。本文對(duì)比分析了醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用的幾種3D打印技術(shù)，并分別從醫(yī)療模型、永久植入體、組織工程支架和具有生物功能性的仿生三維結(jié)構(gòu)體等4個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域介紹了3D打印技術(shù)的進(jìn)展，為我國(guó)醫(yī)療行業(yè)的從業(yè)者將3D打印技術(shù)應(yīng)用到患者治療提供了理論與現(xiàn)實(shí)依據(jù)，促進(jìn)了醫(yī)生與患者更好地了解、接受3D打印技術(shù)，推進(jìn)了我國(guó)3D打印技術(shù)在康復(fù)工程的應(yīng)用進(jìn)展。
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LI Kelou1,2,LI Zong'an2,3,ZHU Liya1,2, XU Rongjian1,2,YANG Jiquan1,2
(1.School of Electrical and Automation Engineering,Nanjing Normal University, Jiangsu Nanjing, 210042, China)(2.Jiangsu key Laboratory of 3D printing equipment and manufacturing, Jiangsu Nanjing, 210042, China)(3.School of Mechanical Engineering, Southeast University, Jiangsu Nanjing, 211189, China)
Abstract：It briefly introduces the 3D printing and forming process in the medical field and does a simple comparison in molding accuracy, materials and cost. It also presents and summarizes the application and development of three-dimensional printing technology in the fields of medical model, permanent implants, tissue engineering scaffolds and the bionic three-dimensional structure. In the end，it points out that future development of three-dimensional printing will include the more material，full color，porous model and biodegradable porous material in medical field application.
Key words：three dimensional printing; forming process; medical applications
DOI：10.3969/j.issn.2095-509X.2016.09.002
收稿日期：2016-05-23
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(61273243)；2014年江蘇省科技支撐計(jì)劃(工業(yè))資助項(xiàng)目(BE2014009-3)；江蘇省高校自然科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目(15KJB510018)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(2242016R20004)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20150407)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20150973)；江蘇省高校自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(15KJB410001)
作者簡(jiǎn)介：李客樓(1992—)，男，江蘇南京人，南京師范大學(xué)碩士研究生，主要研究方向?yàn)槿S打印。
中圖分類號(hào)：R139
文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A
文章編號(hào)：2095-509X(2016)09-0011-06
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