一、前言
腫瘤周圍水腫（peritumoral brainedema，PTBE）多見于膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和轉(zhuǎn)移瘤，是神經(jīng)外科常見的臨床問題，直接影響腫瘤的診斷、治療及預(yù)后。本文旨在加深神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)PTBE的認(rèn)識(shí)，明確對(duì)PTBE診斷和治療的基本原則，提供切實(shí)可行的規(guī)范化的藥物治療建議。
二、PTBE的定義、危害及發(fā)生機(jī)制
1．定義：
PTBE是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤所伴發(fā)的腫瘤周圍神經(jīng)組織內(nèi)水含量增加。
可以引起PTBE的腫瘤主要包括：轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤及腦膜瘤等。
大多數(shù)研究者認(rèn)為，PTBE屬于血管源性水腫，而細(xì)胞毒性因素在PTBE的發(fā)生中也起一定作用。
2． 危害：
PTBE影響手術(shù)中腫瘤的顯露，增加腫瘤切除難度，可導(dǎo)致或加重神經(jīng)功能障礙，還可引起或加重顱內(nèi)壓增高。伴發(fā)PTBE的腦腫瘤患者的病死率和致殘率明顯增加。
3．發(fā)生機(jī)制：
血腦屏障在PTBE的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵性作用。下列機(jī)制可以導(dǎo)致PTBE：
(1)腫瘤分泌的細(xì)胞因子增加周圍腦組織血管的通透性。
(2)腫瘤新形成的微血管無正常的血腦屏障結(jié)構(gòu)，如缺乏緊密連接，內(nèi)皮細(xì)胞開窗等。
(3)免疫相關(guān)因子和炎性因子的作用，如前列腺素、花生四烯酸及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等。
腦轉(zhuǎn)移瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，該腫瘤血管無血腦屏障是水腫形成的基礎(chǔ)。
此外轉(zhuǎn)移瘤好發(fā)于分水嶺區(qū)的皮層下，與大腦引流靜脈相鄰，引流靜脈受壓而發(fā)生引流受阻也是形成水腫的原因。
腦膜瘤屬顱內(nèi)腦外腫瘤，其PTBE的產(chǎn)生機(jī)制有一定的特殊性：
(1)機(jī)械原因：腫瘤壓迫臨近腦組織，導(dǎo)致腦組織缺血，或腫瘤壓迫大的引流靜脈或靜脈竇等，靜脈回流不暢導(dǎo)致PTBE產(chǎn)生。
(2)水腫相關(guān)因子產(chǎn)生：如VEGF的釋放。
(3)其他：血流動(dòng)力學(xué)原因?qū)е碌难X屏障的破壞，腫瘤引流靜脈發(fā)育不全，腫瘤供血來源，如腫瘤的血液供應(yīng)同時(shí)來自腦膜和腦內(nèi)動(dòng)脈，水腫指數(shù)(EI)更高，腫瘤侵入腦組織等，其中腦組織受到侵犯是腦膜瘤PTBE形成的關(guān)鍵，也是腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。
三、PTBE的診斷
1．臨床表現(xiàn)：
(1)局灶性神經(jīng)缺失。
(2)顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)。
2．影像學(xué)診斷及評(píng)價(jià)：
頭顱CT:最早用于診斷PTBE的方法，目前仍然是診斷PTBE的主要檢查手段之一。主要表現(xiàn)為腫瘤周圍的低密度區(qū)。
磁共振檢查( MRI)：MRI是評(píng)估PTBE最可靠的方法。PTBE在常規(guī)MRI上表現(xiàn)為腫瘤周邊無強(qiáng)化的TiWI低或等信號(hào)和T：WI高信號(hào)區(qū)域。在顯示PTBE的程度及范圍方面，平掃TzWI結(jié)合增強(qiáng)T．WI明顯優(yōu)于CT掃描和MRI平掃T．WI。注射增強(qiáng)劑后可清楚顯示PTBE與瘤體的分界面（即水腫帶的內(nèi)緣）。但與T2 WI相比，FLAIR成像技術(shù)（即水抑制成像技術(shù)，亦稱黑水系列）對(duì)于顯示腫瘤邊界和水腫范圍更具優(yōu)勢(shì)，因而常被作為定量評(píng)估腦水腫的標(biāo)準(zhǔn)。
3．影像學(xué)分級(jí)：
目前常采用EI對(duì)PTBE進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)EI值的大小分為無水腫、輊度水腫、中度水腫和重度水腫。EI的計(jì)算方式為：EI=水腫加腫瘤的體積／腫瘤的體積。當(dāng)EI =1時(shí)，無水腫；EI=l ~1.5時(shí)，輕度水腫；EI =15 ~3時(shí)，中度水腫；EI>3時(shí)，重度水腫。
四、PTBE的藥物治療
1．意義及目標(biāo)：
(1)創(chuàng)造顱內(nèi)手術(shù)有利時(shí)機(jī)。術(shù)前對(duì)PTBE有效控制會(huì)為手術(shù)創(chuàng)造更為有利的時(shí)機(jī)，提高手術(shù)的成功率。
(2)減輕患者術(shù)后并發(fā)癥，提高患者手術(shù)存活率。
(3)降低顱內(nèi)壓。
(4)減輕患者神經(jīng)缺失的癥狀體征。
2．糖皮質(zhì)激素治療PTBE：
建議具有以下情況之一的患者即可使用糖皮質(zhì)激素治療PTBE:
(1) PTBE患者圍手術(shù)期應(yīng)用；
(2)有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺失癥狀體征的PTBE患者；
(3)伴發(fā)顱內(nèi)高壓的PTBE患者；
(4)其他有影像學(xué)證據(jù)明確顯示存在PTBE的患者。
具有以下疾病的患者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)該慎用或禁用：
(1)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（Cushing綜合征）：垂體或腫瘤分泌過多ACTH導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇生成過多；
(2)活動(dòng)性結(jié)核，藥物難以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等；
(3)活動(dòng)性消化道潰瘍；
(4)糖尿病血糖難以控制者。
糖皮質(zhì)激素降低水腫的機(jī)制可能是：
(1)抑制炎性反應(yīng)，主要通過抑制花生四烯酸通路的酶磷脂酶A2；
(2)穩(wěn)定溶酶體膜；
(3)改善瘤周微循環(huán)（重建血腦屏障，減少血腦屏障的滲漏）；
(4)減少腫瘤組織內(nèi)毛細(xì)血管的滲漏；
(5)減少腦脊液的產(chǎn)生，減少血管密度，對(duì)抗腫瘤的血管生成效應(yīng)（下調(diào)、7EGF或收縮血管）。
常用的糖皮質(zhì)激素有：甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松、氫化可的松。甲潑尼龍與地塞米松相對(duì)于其他糖皮質(zhì)激素具有較小的鈉潴留等鹽皮質(zhì)激素樣作用，因此更適合作為PTBE的治療藥物。不同種類糖皮質(zhì)激素的受體親和力不同（表1），受體親和力高的激素起效更怏，更易達(dá)到治療目的。對(duì)于嚴(yán)重的PTBE患者，需要快速減輕水腫時(shí)，我們建議使用甲潑尼龍。此外，由于地塞米松C9的氟基在增加抗炎療效的同時(shí)，也增加了對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)( HPA)軸的抑制（時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48 h），因此，在停藥時(shí)應(yīng)警惕HPA抑制所帶來的不良反應(yīng)。甲潑尼龍則對(duì)HPA抑制作用弱，不易出現(xiàn)戒斷綜合征。因此在需要大劑量應(yīng)用激素時(shí)，我們傾向于推薦甲潑尼龍。
3．應(yīng)用方案：
糖皮質(zhì)激素治療PTBE的原則：兼顧療效與安全，在達(dá)到并維持滿意療效的同時(shí)，盡可能縮短應(yīng)用時(shí)間。
目前常用的治療PTBE的一線藥物為：甲潑尼龍和地塞米松。具體方案如下：
(1)由于地塞米松及甲潑尼龍的鹽皮質(zhì)激素樣作用較小，應(yīng)優(yōu)先選用。當(dāng)患者存在離子紊亂或水腫較重需要大劑量應(yīng)用時(shí)，推薦應(yīng)用甲潑尼龍。
(2)從低劑量開始，根據(jù)需要逐步調(diào)整。參考EANO方案，我們建議：
A．地塞米松靜脈使用的起始劑量是15 mg/d，當(dāng)常規(guī)劑量無效時(shí)，可以增加到25 mg/d，14 d后停藥。每天的劑量可以分2—4次給予。當(dāng)劑量超過25 mg/d時(shí)，激素毒性開始增加。普通水腫患者，不推薦超過25 mg/d的劑量。
B．甲潑尼龍的初始劑量是80mg/d，治療48 h；如果癥狀體征不緩解，可增加到160 mg/d（80 mg，2次/d）靜脈滴注。如癥狀嚴(yán)重，伴大面積水腫（PTBE指數(shù)為中度或重度），可以直接應(yīng)用160 mg/d（80 mg，2次／d）靜脈滴注。由于激素的副作用，應(yīng)用劑量超過160 mg/d時(shí)應(yīng)該慎重。雖有報(bào)道應(yīng)用達(dá)500 mg/d（沖擊劑量），但療程應(yīng)盡可能縮短，一般不超過3d，并嚴(yán)密監(jiān)控激素的副作用。
(3)如果7d治療后效果滿意，應(yīng)減少激素用量。
A．對(duì)腫瘤大部分切除，水腫較局限，無癥狀體征的患者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)在2 -3周內(nèi)停藥。用藥<21 d的患者，戒斷癥狀較少見。每3—4天減量50%。如臨床癥狀惡化，可以恢復(fù)到以前的劑量。
B．對(duì)腫瘤部分切除、未切除并伴PTBE的患者，糖皮質(zhì)激素需更緩慢的減量，每8天減量25%。
C．手術(shù)后患者癥狀體征緩解時(shí)，可以逐步停止糖皮質(zhì)激素治療；如果術(shù)后PTBE癥狀體征復(fù)發(fā)或不緩解則可以持續(xù)用藥，但應(yīng)在治療有效的情況下，保持最低劑量。
值得注意的是，激素用量與PTBE分級(jí)的關(guān)系，目前尚不確定，將來獲得了可靠的臨床循證醫(yī)學(xué)依據(jù)后，或可根據(jù)PTBE的特點(diǎn)和程度進(jìn)一步優(yōu)化激素治療方案。
4．不良反應(yīng)及處理：糖皮質(zhì)激素治療可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)（表2），通常為劑量依賴性。在治療期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的血漿蛋白、血糖、血鉀等，并注意控制糖皮質(zhì)激素的劑量和療程。尤其當(dāng)患者血清蛋白低于25 g/L時(shí)，應(yīng)高度警惕不良事件的發(fā)生。此外，較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用地塞米松可能抑制HPA軸，導(dǎo)致患者腎上腺皮質(zhì)機(jī)能衰退，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)不良，對(duì)于此類患者應(yīng)根據(jù)病情采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防和治療措施。
5．激素的減量和停藥：糖皮質(zhì)激素停藥可以產(chǎn)生激素戒斷綜合征，是HPA軸抑制導(dǎo)致腎七腺功能不足所引起的一系列癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、低熱、肌肉疼痛等，有時(shí)可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛，而影響行走；嚴(yán)重者可能出現(xiàn)低血壓等生命體征的紊亂。戒斷綜合征一般見于激素應(yīng)用后快速停藥時(shí)，尤其是長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用者。HPA軸抑制與用藥的劑量和療程有關(guān)，腎上腺功能的恢復(fù)期因患者個(gè)體差異而不同，從幾天到1年不等。
短期激素治療的患者可迅速停藥。長(zhǎng)期使用激素患者，為避免出現(xiàn)戒斷綜合征，應(yīng)逐步停藥，通常每4天減少50%的劑量。對(duì)嚴(yán)重腦水腫的患者，快速停藥可能使癥狀加重，通常每8天減少25%，并可以長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量地塞米松(1 -2 mg/d)維持。持續(xù)應(yīng)用高劑量（如：甲潑尼龍500 mg/d）的激素對(duì)患者既無必要也不安全，一般這種高劑量治療不宜超過3d；持續(xù)3d高劑量治療如果無效，激素可以直接停用。對(duì)于起始劑量較大的患者，可縮短激素減量的間隔時(shí)間，當(dāng)減至接近生理水平（相當(dāng)于可的松30 mg/d）時(shí)，需減緩減量速度。停藥后病情持續(xù)惡化的患者，可以長(zhǎng)期應(yīng)用激素。
6．PTBE合并顱內(nèi)壓增高患者的治療：盡管作用機(jī)制不同，糖皮質(zhì)激素以及滲透性脫水劑都能夠有效的降低顱內(nèi)壓。需要注意的是，PTBE與顱內(nèi)高壓是兩個(gè)完全獨(dú)立的概念：嚴(yán)重的PTBE患者不一定合并顱內(nèi)高壓，反之亦然。同樣，治療PTBE所帶來的臨床收益也不僅僅表現(xiàn)為顱內(nèi)壓的降低。
在20世紀(jì)80年代，甘露醇曾被認(rèn)為可以和糖皮質(zhì)激素一同用于治療PTBE。當(dāng)顱內(nèi)腫瘤患者合并顱內(nèi)壓增高，特別是出現(xiàn)顱內(nèi)高壓危象時(shí)，甘露醇等滲透性脫水藥物仍然是緩解癥狀挽救患者生命的重要藥物。然而“血腦屏障通透性的增加”是PTBE發(fā)生發(fā)展過程中的決定因素。所以，治療PTBE的關(guān)鍵是恢復(fù)和重建血腦屏障，保持血腦屏障通透性的穩(wěn)定。高滲類藥物可以通過增加血管內(nèi)滲透壓使顱內(nèi)組織中的水含量迅速減少，從而減少顱內(nèi)組織體積，達(dá)到降低顱內(nèi)壓的效果。但是，當(dāng)“血腦屏障的通透性增加”時(shí)，高滲類藥物的降低顱內(nèi)壓卻對(duì)于PTBE組織并無改善作用。相反，由于血腦屏障的破壞，高滲藥物滲透人PTBE區(qū)內(nèi)的腦實(shí)質(zhì)中，可能導(dǎo)致局部水腫加重，發(fā)生“反跳現(xiàn)象”。到目前為止．對(duì)于PTBE本身，甘露醇等滲透性脫水藥物的療效尚無可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。因此，治療嚴(yán)重PTBE合并顱內(nèi)壓升高的患者，甘露醇等滲透性脫水藥物須在使用足量糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用。
五、小結(jié)
PTBE是神經(jīng)外科的常見問題之一，與顱內(nèi)腫瘤的治療密切相關(guān)，應(yīng)引起廣大醫(yī)師的重視。糖皮質(zhì)激素是PTBE治療的首選藥物，臨床常用甲潑尼龍或地塞米松，其療效已得到證實(shí)。在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意合理使用糖皮質(zhì)激素，以減少副作用的發(fā)生。本文借鑒了國(guó)外專家治療PTBE的相關(guān)共識(shí)，并結(jié)合國(guó)內(nèi)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過充分討論后最終達(dá)成。本文旨在指導(dǎo)神經(jīng)外科醫(yī)生通過綜合防治，進(jìn)一步降低PTBE危害，提高顱內(nèi)腫瘤患者療效改善預(yù)后。
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