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EGFR陽性NSCLC患者出現(xiàn)MET擴增,賽沃替尼五線治療迅速起效,一個月內(nèi)達到PR

*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

肺癌精彩病例分享,一鍵查收!


該例患者為EGFR 21L858R突變伴多發(fā)淋巴結轉移及壁層胸膜轉移的IVa期肺腺癌,患者在姑息性手術治療后經(jīng)過化療、一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、三代EGFR-TKI、化療聯(lián)合免疫治療等四線治療后,基因檢測結果顯示患者出現(xiàn)MET擴增,五線治療采用賽沃替尼聯(lián)合??颂婺嶂委熀螅颊咴?個月內(nèi)達到腫瘤部分緩解(PR)。該病例由北京協(xié)和醫(yī)院繆康博士提供,并邀請張力教授點評。

病例簡介

基本情況:患者女,56歲,2016年12月15日體檢行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉占位。

既往史/個人史:高脂血癥2年,現(xiàn)血脂控制良好,自服阿托伐他汀20mg/qn。30年前曾行闌尾切除術,16年前行子宮肌瘤剔除術,余無殊。

PET/CT:右肺上葉可見不規(guī)則軟組織密度占位伴周圍條索影及胸膜牽拉,大小約2.9cm×2.3cm×2.5cm(SUVmax8.9),右肺中葉可見條索斑片影(SUVmax0.9)。

病理:(右肺中葉及上葉)肺侵襲性腺癌(以腺泡型為主,可見少許實性型),侵及肺膜,可見脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯,離斷面未見特殊;淋巴結轉移(支氣管旁2/2,第11組1/3,第10組2/2,第12組0/1,第2+4組4/5,第4組0/0,第2組1/1,第7組2/2);胸膜結節(jié)、右肺下背表面結節(jié)、縱隔胸膜結節(jié)的纖維組織中見腺癌,(pT4N3M1a,IVa期)。

免疫組化:ALK-D5F3(-),CK20(-),CK7(+),Napsin A(+),P40(-),P63(-),TTF-1(+)。

基因檢測:二代測序(NGS)檢測-EGFR-21 L858R突變(+)。

診斷結果:右肺腺癌(pT4N3M1a,IVa期),EGFR21(L858R+),右肺上葉、中葉占位,對側肺門、縱隔淋巴結轉移,壁層胸膜轉移。


該患者就診時為伴多發(fā)淋巴結轉移及壁層胸膜轉移的IVa期肺腺癌,基因檢測結果為EGFR 21L858R突變?;颊呓?jīng)過姑息性手術治療后接受2程培美曲塞+卡鉑(AC)方案化療,由于骨髓抑制明顯,轉為??颂婺嶂委煛kS后因CEA逐漸升高,多次調整用藥方案,包括加用卡博替尼以及換用三代靶向藥奧希替尼進行治療,但CEA仍漸進性升高。

總體上,靶向治療為患者總體帶來了41個月的無進展生存期(PFS)。隨后的治療采用了免疫聯(lián)合化療的方案,但由于患者一般情況較差,無法耐受化療,因此僅2程治療后便改為免疫聯(lián)合抗血管生成藥物維持治療,PFS為9個月。

此時靶向藥物、化療藥物、免疫治療藥物、抗血管生成藥物都已使用過,患者一般情況差,無法耐受更多毒副反應大的治療。此時,胸水NGS檢測結果顯示患者MET拷貝數(shù)增加,因此予患者賽沃替尼600mg五線治療,由于患者出現(xiàn)胃腸道不良反應,因此降低賽沃替尼劑量至400mg,并聯(lián)合??颂婺?25mg治療。患者雙靶聯(lián)合用藥后評估療效為PR,原發(fā)灶較前明顯縮小、胸水明顯減少、肝轉移灶縮小、腦轉移灶縮小、腫瘤標志物下降。


圖1.胸部CT

圖2.腹部CT

圖3.頭顱增強MRI

圖4.患者CEA變化情況

病例提供專家

繆康博士:EGFR和MET通路雙靶抑制可能帶來協(xié)同治療獲益,以克服獲得性耐藥

本病例的治療過程表明,對于經(jīng)過四線治療的MET陽性晚期肺腺癌患者,賽沃替尼聯(lián)合??颂婺嵛寰€治療仍然能夠使腫瘤快速緩解,在一個月內(nèi)原發(fā)灶、肝轉移灶、腦轉移灶以及胸水都較前明顯好轉。另外,該病例也提示,對于EGFR突變陽性的患者,動態(tài)監(jiān)測其基因表達狀態(tài)至關重要。

根據(jù)《中國惡性腫瘤流行情況分析報告》顯示,肺癌在我國仍舊居于惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率首位,嚴重危害國民健康。近幾年,基因檢測下的靶向治療成為晚期肺癌患者的生存希望。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的非小細胞肺癌(NSCLC)相關的驅動基因異常包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS G12C等。隨著EGFR-TKI等靶向藥物的應用,晚期NSCLC患者的生存得到了延長,但是仍然不可避免產(chǎn)生耐藥。

臨床中發(fā)現(xiàn),大部分EGFR突變患者最初對EGFR-TKI治療有反應,但最終難免會出現(xiàn)獲得性耐藥的情況,而MET基因擴增是常見的耐藥機制之一。研究結果表明[1],EGFR和MET下游的信號通路存在交叉,使得MET能夠繞過EGFR而激活下游的級聯(lián)反應,介導腫瘤對EGFR-TKI耐藥。此外,EGFR-TKI和MET抑制劑雙重抑制兩種PI3K通路上游激活蛋白(即EGFR和c-MET) 可能會產(chǎn)生協(xié)同治療效果[2]。

本例患者個性化的嘗試了賽沃替尼單藥治療,取得了一定程度的疾病控制作用,隨后采用??颂婺崧?lián)賽沃替尼,取得了顯著的療效,提示雙靶聯(lián)合治療或可帶來協(xié)同增益,克服獲得性耐藥。

專家點評

張力專家:賽沃替尼解決EGFR-TKI繼發(fā)耐藥后“無藥可治”難題

本例患者為EGFR 21L858R突變,使用奧希替尼治療后進行基因檢測,結果顯示患者出現(xiàn)MET拷貝數(shù)增加。MET拷貝數(shù)的增加來自兩個不同的過程:多染色體和擴增。當腫瘤細胞中7號染色體有多個拷貝時,就會發(fā)生多染色體,這是由染色體重復等因素引起的。多染色體導致的MET基因拷貝數(shù)增加在生物學上能否作為驅動基因還有待爭議,但7號染色體MET區(qū)域的局部擴增已成為非常明確的腫瘤驅動基因。本例患者在二次基因檢測中發(fā)現(xiàn)了MET擴增,而繼發(fā)性MET擴增是EGFR-TKI耐藥的一個重要機制。

雖然EGFR-TKI初始應答率很高,但臨床上始終無法避免TKI耐藥的問題。臨床上,15%-25%的NSCLC由于獲得性MET擴增導致EGFR-TKI(包括第三代EGFR-TKI)耐藥。為了克服MET擴增對EGFR-TKI的抗性,同時抑制EGFR和MET成為一種有希望的治療方式。

賽沃替尼是一種口服、高度選擇性的MET-TKI,國內(nèi)一項Ib期、多中心研究(NCT02374645)評估了賽沃替尼與吉非替尼聯(lián)合方案對中國EGFR陽性 NSCLC患者EGFR-TKI進展后的安全性、耐受性、初步抗腫瘤活性。該研究結果顯示,在T790M陰性的患者中,賽沃替尼600mg+吉非替尼 250mg組客觀緩解率(ORR)達到52%。

本案例患者經(jīng)過多線治療,身體狀況較差的情況下,選擇賽沃替尼400mg聯(lián)合??颂婺?25mg治療,安全性和耐受性均良好,同時在雙靶聯(lián)合治療一個月時便達到PR。這提示,針對該類患者,MET抑制劑與EGFR抑制劑的聯(lián)合使用以及調整劑量的MET抑制劑或可成為新的治療策略。

過去針對EGFR-TKI繼發(fā)耐藥后MET擴增NSCLC患者,缺乏有效的治療手段,但如今已經(jīng)不再“無藥可治”。目前,賽沃替尼針對MET擴增患者治療仍在進一步探索中,相信未來MET擴增患者會有更好的治療選擇。

點評專家簡介

張力 教授


北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任醫(yī)師,博士研究生導師、知名教授

2015年,作為第五完成人榮獲“國家科技進步一等獎”

2017年,榮獲中華醫(yī)學會呼吸病分會“杰出呼吸學術貢獻獎”

獲得中國藥促會,2019年“獨墅湖杯”醫(yī)藥創(chuàng)新“最具影響力藥物臨床研究領軍人物獎”

2020.1.22獲得天津市科學技術進步獎一等獎

2020.7.25獲得中國抗癌協(xié)會科技獎二等獎

多次獲得院醫(yī)療成果獎

《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主編(SCI 1.46)

中華醫(yī)學會肺癌學組成員

中國肺癌聯(lián)盟成員北京分聯(lián)盟副主席

中國肺癌防治聯(lián)盟免疫治療委員會主委

北京醫(yī)學獎勵基金會腦轉移專委會副主任委員

CACA腫瘤微環(huán)境專委會常務委員

CSCO腫瘤心臟病學專家委員會常務委員

中國胸部腫瘤研究協(xié)作組(GACT/CTONG)成員

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專委會常務委員

中國呼吸腫瘤協(xié)作組委員 

中國交叉科學學會委員

中國呼吸雜志第六屆編輯委員會委員

中國肺癌雜志編輯委員會委員

國際呼吸雜志第六屆編輯委員會委員

中華醫(yī)學會《中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)》專家委員會

中國非公立醫(yī)療機構協(xié)會物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療專業(yè)委員會常務委員

中國老年學學會老年腫瘤專業(yè)委員會肺癌分委會常務委員

北京腫瘤防治研究會/綠茵沙龍腫瘤研究協(xié)作組委員 


病例提供專家簡介

繆康

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科2020級博士研究生

導師:張力 教授

研究方向:肺癌

以第一作者在Respiratory research,Thoracic cancer,Therapeutic advances in chronic disease 等雜志上發(fā)表多篇SCI論文


參考文獻:
[1]L. V. Sequist, B. A. Waltman, D. Dias-Santagata, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Science Translational Medicine. 2011.
[2]Baldacci S, et al. Lung Cancer. 2018 Nov;125:57-67.
[3]A phase Ib study of the highly selective MET-TKI savolitinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutated, MET-amplified advanced non-small-cell lung cancer[J]. Investigational New Drugs, 2021, 39(2):477-487.
*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點

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