(上海綠谷制藥有限公司)-甘露特鈉膠囊說明書
【藥品名稱】 通用名稱 ：甘露特鈉膠囊 商標 ：九期一 英文名稱： 漢語拼音 ：Gan Lou Te Na Jiao Nang 生產廠家：
【性狀】 本品內容物為類白色至淡黃色粉末或顆粒。
【適應癥】 用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。
【用法用量】 口服。一次3粒(450mg)，一日2次?？煽崭狗没蚺c食物同服。本品應由在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經(jīng)驗的醫(yī)師開具處方并指導患者使用。患者應有可靠的照料者并且能夠經(jīng)常監(jiān)控患者的服藥情況。本品的臨床安全性和有效性證據(jù)來自最長36周的隨機對照臨床試驗。若患者需更長時間的治療，醫(yī)師需按照臨床診療指南的建議對患者繼續(xù)服用本品的獲益與風險進行重新評估。在獲益明顯并且患者能夠耐受的情況下，可以考慮繼續(xù)維持本品治療；反之，應考慮終止本品治療。肝功能不全患者：對于輕度肝功能不全患者，無需根據(jù)肝功能調整劑量。目前尚無中度和重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。對于肝功能不全患者，在服用本品過程中，需定期檢測肝功能，如有異常需及時就醫(yī)。腎功能不全患者：對于輕度腎功能不全患者，無需根據(jù)腎功能調整劑量。目前尚無中度和重度腎功能不全患者的硏究數(shù)據(jù)。對于腎功能不全患者，在服用本品過程中，需定期檢測腎功能，如有異常需及時就醫(yī)。
【不良反應】 本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應及其近似發(fā)生率。由于臨床試驗在不同條件下進行，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發(fā)生率進行比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。在本品臨床試驗中，總計納入了1199例受試者。在本品用于阿爾茨海默病患者的臨床試驗中，總計納入安全性分析的本品組樣本量為577例。臨床試驗中本品組的不良反應(經(jīng)研究者判斷與試驗藥物有關或可能有關的不良事件)總發(fā)生率為14.6%，與安慰劑組(18.0%)相比無顯著差異，且不良反應的程度均為輕度和中度。參照MedDRA，按系統(tǒng)器官分類(SOC)與首選術語分類(PT)，在每個類別中，按照國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦的統(tǒng)計方法進行不良反應發(fā)生率的描述，即：十分常見(≥10%)，常見(1%～10%，含1%)，偶見(0.1%～1%，含0.1%)，罕見(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕見(＜0.01%)。表1和表2分別列出不良反應(不包含實驗室化驗異常)和實驗室化驗異常的發(fā)生率。表1、甘露特鈉膠囊用于阿爾茨海默病患者的臨床試驗中受試者發(fā)生的不良反應(不包含實驗室化驗異常)不良反應名稱甘露特納組(n=577)安慰劑組(n=495)常見(1%～10%，含1%)心血管系統(tǒng)心律失常1.4%2.4%胃腸系統(tǒng)口干1.0%0.4%泌尿系統(tǒng)血尿1.00.2%偶見(0.1%～1%，含0.1%)肝膽系統(tǒng)肝損害0.2%0.0%肝區(qū)不適0.2%0.0%心血管系統(tǒng)心肌缺血0.2%0.0%低血壓0.2%0.0%胃腸系統(tǒng)便秘0.2%0.2%胃炎0.2%0.0%胃食管反流0.2%0.0%腹瀉0.2%0.4%食欲下降0.2%0.2%營養(yǎng)及代謝2型糖尿病0.2%0.0%體重下降0.2%0.2%神經(jīng)精神系統(tǒng)頭暈0.9%1.2%睡眠障礙0.3%0.2%煩躁0.3%0.0%嗜睡0.2%0.6%頭痛0.2%0.4%癲癇0.2%0.0%肌無力0.2%0.2%震顫0.2%0.0%頭部不適0.2%0.0%感染尿路感染0.7%0.6%肺部感染0.2%0.0%泌尿系統(tǒng)蛋白尿0.5%0.2%結晶尿0.3%0.2%耳部及迷路聽覺減退0.2%0.2%眩暈0.2%0.0%皮膚及皮下組織瘙癢0.3%0.2%皮疹0.2%0.8%生殖系統(tǒng)及乳腺乳腺增生0.2%0.2%呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈鼻塞0.2%0.0%胸部不適0.2%0.2%全身和給藥部位外周水腫0.2%0.2%表2、甘露特鈉膠囊用于阿爾茨海默病患者的臨床試驗中受試者發(fā)生的實驗室化驗異常不良反應名稱甘露特納組(n=577)安慰劑組(n=495)常見(1%～10%，含1%)肝膽系統(tǒng)丙氨酸氨基轉移酶升高1.9%0.4%天門冬氨酸氨基轉移酶升高1.7%0.8%Y-谷氨酰轉移酶升高0.7%0.4%膽紅素升高1.2%0.2%營養(yǎng)及代謝低密度脂蛋白升高1.2%1.0%膽固醇升高1.2%1.2%甘油三酯升高0.5%1.8%偶見(0.1%～1%，含0.1%)肝膽系統(tǒng)堿性磷酸酶升高0.2%0.2%心血管系統(tǒng)羥丁酸脫氫酶升高0.2%0.2%乳酸脫氫酶升高0.2%0.2%營養(yǎng)及代謝血糖升高0.9%1.2%尿酸升高0.2%0.2%泌尿系統(tǒng)血清尿素氮升高0.2%0.6%本品治療的患者中發(fā)生的嚴重不良反應為肺炎，發(fā)生1例次，發(fā)生率0.2%。不良反應導致3例(0.5%)接受本品治療的患者暫停用藥。導致暫停用藥的不良反應包括：頭暈(1例，0.2%)、癲癇發(fā)作(1例，0.2%)、胃炎(1例，0.2%)。不良反應導致7例(1.2%)接受本品治療的患者終止治療。導致終止治療的不良反應包括：血小板計數(shù)減少(1例，0.2%)、2型糖尿病(1例，0.2%)、反酸(1例，0.2%).肝功能異常(2例，0.3%)、急躁(1例，0.2%)、皮疹(1例，0.2%)。
【禁忌癥】 對本品主要成份或輔料過敏者禁用。
【注意事項】 1、本品應由在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經(jīng)驗的醫(yī)師開具處方并指導患者使用。2、患者應有可靠的照料者并且能夠經(jīng)常監(jiān)控患者的服藥情況。3、本品的臨床安全性和有效性證據(jù)來自最長36周的隨機對照臨床試驗。若患者需更長時間的治療，醫(yī)師需按照臨床診療指南的建議對患者繼續(xù)服用本品的獲益與風險進行重新評估。在獲益明顯并且患者能夠耐受的情況下，可以考慮繼續(xù)維持本品治療；反之，應考慮終止本品治療。4、本品尚未開展用于其他類型的癡呆或記憶損傷的研究，對于其他類型的癡呆或記憶損傷(例如與年齡相關的認知功能減退)患者應用甘露特鈉膠囊的療效還未進行全面觀察。5、心血管系統(tǒng)：本品III期臨床試驗隨機的818例受試者中，共78例受試者在試驗過程中發(fā)生了一過性QT/QTc間期延長，其中本品組38例，安慰劑組40例。雖然尚未觀察到與本品機制相關的明確的心血管風險，但由于目前使用本品的人數(shù)有限，患者服藥時如有心血管系統(tǒng)異常，請及時就醫(yī)。6、免疫系統(tǒng)：本品可能具有一定的免疫調節(jié)作用，對于正在使用免疫制劑的患者，可能會影響免疫制劑的療效。在本品III期臨床試驗的受試者中，免疫炎癥相關不良事件(包括根據(jù)MedDRA分類的免疫系統(tǒng)疾病、感染及侵染類疾病等)在兩組間的發(fā)生率無明顯差異。在本品III期臨床試驗中，有0.3%(2/577例)接受本品治療的患者出現(xiàn)自身免疫性腦干腦炎，盡管經(jīng)研究者判斷與藥物可能無關，但仍建議服用本品治療的患者注意腦炎相關風險。7、消化系統(tǒng)：本品可能通過重塑腸道菌群發(fā)揮治療作用，與其他改變腸道菌群的藥物(如抗生素或其他可能導致腸道菌群失衡的藥物)合用，可能會影響本品療效。8、對駕駛及操作機器能力的影響：癡呆可能會影響駕駛或操作機器的能力。本品臨床試驗中，有患者岀現(xiàn)頭暈、嗜睡、肌無力的報告。對服用本品的患者，醫(yī)師應常規(guī)評估其駕駛汽車或操作復雜機器的能力。9、與膽堿能藥物合用：目前尚無本品與乙酰膽堿酯酶抑制劑、膽堿能激動劑或抑制劑合用的研究資料。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠期目前尚無本品用于妊娠婦女的研究資料。雖然動物試驗中未發(fā)現(xiàn)本品有生殖毒性，但除非明確需要，并權衡獲益與風險，否則在妊娠期不應服用本品。哺乳期目前尚無本品用于哺乳期婦女的研究資料。本品能夠從哺乳期大鼠的乳汁中泌出，因此哺乳期婦女應慎用。生育力目前尚無本品對人類生育力影響的研究資料。
【兒童用藥】 尚無本品用于兒童和青少年的研究資料。
【藥物過量】 從臨床試驗中獲得的藥物過量經(jīng)驗有限。健康青年受試者單次給藥1500mg及連續(xù)5天給藥(1500mg/天)安全耐受。一旦發(fā)生藥物過量，應立即停藥就醫(yī)。
【藥理毒理】 藥理作用動物試驗結果顯示，甘露特鈉對淀粉樣蛋白(Aβ)、D-半乳糖所致記憶障礙模型小鼠、東莨菪堿所致記憶障礙模型大鼠的學習記憶有改善作用。甘露特鈉用于阿爾茨海默病的作用機制尚不明確。采用神經(jīng)炎癥期(7月齡)的5XFAD轉基因小鼠連續(xù)一個月經(jīng)口給予甘露特鈉100mg/kg，可見腸道菌群改變，腸道粘膜固有層淋巴細胞Thl比例、腦內和外周血Thl細胞比例降低，腦內淀粉樣蛋白(Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化水平減少。毒理研究遺傳毒性甘露特鈉Ames試驗、體外中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄鼠于交配前4周至交配成功、雌鼠于交配前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予甘露特鈉300、1000、3000mg/kg，對雌性和雄性生育力、早期胚胎發(fā)育未見影響。胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至第15天經(jīng)口給予甘露特鈉120、480、1920mg/kg，兔于妊娠第6天至第18天經(jīng)口給予甘露特鈉120、400、1200mg/kg，未見致畸性和對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天經(jīng)口給予甘露特鈉300、1000、3000mg/kg，對F0代母鼠的分娩、哺乳和Fl代仔鼠生長發(fā)育、神經(jīng)行為發(fā)育及生殖能力及F2代仔鼠存活未見明顯影響。致癌性Tg.rasH2轉基因小鼠經(jīng)口給藥26周致癌性試驗中，甘露特鈉在給藥劑量為0、300、1000、3000mg/kg時，脾臟血管肉瘤發(fā)生率呈劑量相關性增加(發(fā)生率分別為0/50、1/50、2/50、5/50)，該結果與人的相關性尚不明確。大鼠經(jīng)口給藥104周致癌性試驗尚未完成。
【藥代動力學】 吸收甘露特鈉膠囊口服生物利用度低。食物對甘露特鈉的吸收無顯著影響。健康受試者口服甘露特鈉膠囊450mg、600mg和750mg，血漿中甘露特鈉達峰時間為2.6～5.4小時，Cmax分別為：96.6±44.4ng/mL，122.7±72.3ng/mL，112.7±55.9ng/mL；AUC0分別為：1992.1±2055.7ng*h/mL，1607.4±808.0ng*h/mL，2252.4±1712.4ng*h/mL。甘露特鈉半衰期約為11～22小時。分布健康受試者單次口服450mg、600mg和750mg甘露特鈉膠囊后，甘露特鈉表觀分布容積約為6142.7～9608.7L。代謝尚無人體代謝物研究數(shù)據(jù)。排泄排泄途徑尚不十分明確。健康受試者單次口服甘露特鈉膠囊(450mg-750mg)，甘露特鈉表觀清除率約為405.7-482.3L/h。連續(xù)給藥5天(Bid)，甘露特鈉表觀清除率約為117.4-158.0L/h，蓄積因子約為2.1-2.6。特殊人群尚未針對特殊人群(如肝腎功能不全)進行藥代動力學研究。
【執(zhí)行標準】 YBH02262019
【貯藏】 在25°C以下密封保存。
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