鹽酸特比萘芬屬于烯丙胺類抗真菌藥物，是20世紀(jì)90年代上市的七個(gè)新 合成抗真菌藥物之一。因其抗菌譜廣，可殺菌，療效高，毒副反應(yīng)低，而受到 世人矚目。主要用于治療甲癬、足癬、手癬、體癬、股癬及花斑癬，陰道念珠 菌感染等疾病。特比萘芬于1993年進(jìn)入我國市場，后由山東齊魯制藥廠于1995 年合成出了鹽酸特比萘芬原料，并按二類新藥進(jìn)行了原料和軟膏制劑的申報(bào)，獲得了國家相關(guān)部門的批準(zhǔn)，1997年轉(zhuǎn)為準(zhǔn)字號。
隨著市場的推廣和深入開發(fā)，臨床應(yīng)用已日益廣泛，取得了很好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。但目前僅有片劑、散劑等劑型。而主藥成分鹽酸特比萘芬不僅具有特臭氣味，而且由于結(jié)構(gòu)的不飽和程度較高，萘環(huán)上電子云密度亦高，且是有機(jī)大分子所成鹽，故易于受光、熱及濕度影響，易發(fā)生分解，破壞其分子結(jié)構(gòu)，主要生成有雙鍵順式結(jié)構(gòu)、聚合物、氮氧化物及萘醌等多種雜質(zhì)，從而在較大程度上影響 其制劑的穩(wěn)定性及療效。
隨著現(xiàn)代藥劑學(xué)制劑工藝的發(fā)展和患者的臨床需求及出于患者用藥安全的考慮，有必要進(jìn)一步研究鹽酸特比萘芬新劑型、新載藥制備工藝，以滿足患者的需求。雖然以上新載藥制備工藝尤其是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究仍處于研究階段，但隨著研究的深入和創(chuàng)新，為制備高效低毒新劑型、經(jīng)皮給藥制劑打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前的上市品種還不能完全滿足臨床的需要，亟待藥學(xué)工作者的努力，以期將來工業(yè)化生產(chǎn)高效低毒新劑型、經(jīng)皮給藥外用制劑，造福于患者。
鹽酸特比萘芬乳膏：1%10 g：0.1 g。
鹽酸特比萘芬凝膠：10 g：0.1 g。
鹽酸特比萘芬溶液：10 g：0.1 g。
鹽酸特比萘芬搽劑：10 mL：0.1 g。
鹽酸特比萘芬噴霧劑：15 mL：0.15 g。
鹽酸特比萘芬散劑：10g：0.1 g。
由于鹽酸特比萘芬難溶于水、易溶于乙醇、略溶丙二醇等特點(diǎn)，其藥輔材料和制劑工藝是藥劑工作者的重點(diǎn)研究內(nèi)容。
口服給藥，適合于發(fā)病重、易復(fù)發(fā)的嚴(yán)重感染，但療程長，容易引發(fā)一些不良發(fā)應(yīng)。制劑工藝一般采用濕法制粒，為提高鹽酸特比萘芬的溶出速率，選擇理想輔料如：先用乙醇溶解或其他溶劑溶解等，也可使用凍干法或粉末直接壓片法制備分散片，提高溶出速率。
外用半固體制劑，制備簡單，可供選擇的輔料更廣泛，可使用二甲基亞砜或丙二醇等溶解藥物，添加并與已制備好的研磨均勻即可，同時(shí)輔料可促進(jìn)皮膚吸收。乳膏具有起效快、殺菌活性強(qiáng)、療效高、毒副作用低、使用方便、患者依從性好的優(yōu)點(diǎn)，但患者易復(fù)發(fā)，若與口服藥聯(lián)用效果更好。
外用液體制劑為上市品種，由于特比萘芬殺菌濃度與抑菌濃度基本相同，最低有效濃度（MEC）范圍為 0.008～0.125μg/ml，最低抑菌濃度（MIC）范圍為0.008～0.25 μg/ml，是抗真菌藥物中濃度最低的，故適合制備成氣霧劑。該產(chǎn)品使用方便、安全、療效較好，適合初次發(fā)現(xiàn)、面積較小的皮膚真菌病患者，或用于聯(lián)合口服治療，效果更佳。
該制劑為已經(jīng)上市品種，其制備簡單、外用覆蓋面大，具保護(hù)、收斂作用，能吸收組織滲出液，臨床適用于典型癥狀的水皰、糜爛型淺部真菌病患者，尤其腳癬，而且可撒少量于鞋中、襪子內(nèi)及腳上用來預(yù)防腳癬。
該制劑制備簡單，其優(yōu)點(diǎn)為表面附著性強(qiáng)、涂展性好，可延長藥物在附著面的滯留時(shí)間，強(qiáng)化了藥物的作用。
1）外用半固體凝膠劑：以卡波姆 940 為凝膠基質(zhì)，使用了三乙醇胺調(diào)節(jié) p H 值（pH值為 6～12 時(shí)卡波姆的黏度最大），得到合適稠度的半固體凝膠，并使用了皮膚促進(jìn)劑二甲基亞砜、丙二醇具有能提高皮膚局部藥物濃度、釋放藥物快、易清洗、無油膩感、效果優(yōu)于乳膏等特點(diǎn)，可以用來治療一般性皮膚性真菌病。
2）鼻用半固體凝膠劑：該制劑為水凝膠制劑，以卡波姆940為凝膠基質(zhì)，使用三乙醇胺調(diào)節(jié)p H值，可以得到稠度合適鼻腔使用的凝膠劑；也可以增溶藥物，即再使用聚山梨酯80作為藥物的增溶劑，甘油作為保濕劑。該制劑無毒、無刺激、p H值符合生理要求，可用于治療真菌性鼻竇炎。
這兩種制劑常用于女性霉菌性陰道炎治療，制備工藝簡單、使用方便、療效確切、安全性高。鹽酸特比萘芬陰道泡騰片，主要使用酒石酸、碳酸氫鈉等泡騰劑，藥物使用極細(xì)粉，采用一次性混合制片的方法，使崩解時(shí)限縮短至2.8 min，從而起效更快，是一種安全高效的外用藥物。
片劑可在陰道分泌液作用下潤濕、崩解，產(chǎn)生細(xì)微而豐富的泡沫，擴(kuò)大了藥物與病灶部位的接觸，因而局部藥物濃度大、起效快，且無任何全身不良反應(yīng)。但藥物滯留病變部位時(shí)間短，需頻繁用藥，降低了患者用藥的依從性。而栓劑通過采用水溶性的基質(zhì)聚乙二醇（PEG4000-PEG6000＝7 ∶ 1），不僅達(dá)到預(yù)期的局部治療目的，同時(shí)延長了藥物在給藥部位的作用時(shí)間，減少了用藥次數(shù)且可保持長時(shí)間的抑菌及殺菌效果。
輔料羥丙基β-環(huán)糊精具有中空圓筒狀結(jié)構(gòu)，圓筒內(nèi)親水，圓筒外疏水。鹽酸特比萘芬為脂溶性藥物，不溶于水，刺激性大。由于羥丙基β-環(huán)糊精和聚山梨酯 80 的加入，不僅可增加藥物的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定性和滲透性從而加快藥物的吸收，還可掩蓋藥物的刺激性基團(tuán)，降低眼球充血的發(fā)生率和嚴(yán)重性。該制劑符合滴眼劑質(zhì)量要求，藥動(dòng)學(xué)研究表明，單次滴眼在兔眼角膜及房水中的含量均高于多數(shù)真菌的MIC，可用于真菌性角膜炎的治療。
搽劑制備工藝簡單、皮膚滯留時(shí)間短、使用量少，主要外用于皮膚真菌感染。通過實(shí)驗(yàn)表明，貼劑使用中藥物可以留在皮膚中，藥物的皮膚透過率很低，且隨著時(shí)間的延長，皮膚貯藥量隨之增加。因此該貼劑可發(fā)揮局部長效的治療作用，有望開發(fā)成長效經(jīng)皮給藥制劑。
口服： 0.25g，qd。療程視感染程度而定，體癬、股癬為2～4周，手癬、足癬為2～6周，皮膚念珠菌病2～4周，頭癬4周，甲癬6周至3個(gè)月。外用于患處，治療體癬、股癬，bid，連用1～2周;手足癬、花斑癬，bid，連用2～4周。當(dāng)肌酐清除率小于50ml/min，或血清肌酐大于30μmol/L時(shí)，劑量應(yīng)減少50%。兒童口服，2歲以上兒童且體重小于20kg者，62.5mg，qd;體重20～40kg者，0.125g，qd;體重大于40kg者，0.25g，qd，療程均同成人。不推薦用于2歲以下兒童。
內(nèi)服適用于治療：① 由毛癬菌(紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)癬菌和紫色毛癬菌等)，小孢子菌和絮狀表皮癬菌等引起的皮膚、頭發(fā)和指趾甲的感染。② 各種癬病以及由念珠菌引起的皮膚酵母菌感染。③ 由發(fā)霉菌引起的甲癬(甲真菌感染)。
為丙烯胺類抗菌藥物，抗菌譜主要有發(fā)癬菌、大小孢子菌、絮狀表皮癬菌、霉菌、雙相真菌。對酵母菌屬的作用較咪唑類藥弱。對白色念珠菌僅有抑制作用。對孢子絲菌、其他念珠菌、曲霉菌和隱球菌無效。作用機(jī)制是干擾真菌細(xì)胞早期的生物合成，從而導(dǎo)致麥角甾醇的缺乏及細(xì)胞內(nèi)角鯊烯的聚積，使真菌細(xì)胞死亡。
口服吸收良好，單次給藥0.25g，2h后血漿濃度峰值可達(dá)0.97μg/ml。吸收t1/2為0.8h，分布t1/2為4.6h?？诜蠛芸旆植加谡嫫?nèi)，并集中于親脂性的角質(zhì)層內(nèi)。此外，本品可從皮脂內(nèi)排出，故毛囊、毛發(fā)和皮膚中具有較高的濃度，在甲板中也有較高的濃度。本品的代謝產(chǎn)物沒有生物活性，主要從尿中排出。
輕度胃腸道反應(yīng)和皮膚反應(yīng)。偶見有味覺改變，包括味覺消失。
1. 對本品過敏者、孕婦、哺乳期婦女不宜使用。
2. 腎功能不全者應(yīng)慎用；肝功能不全者，應(yīng)適當(dāng)減少劑量。
和肝藥酶抑制劑如西咪替丁等同用可使本品的清除率減慢，血漿半衰期延長;和肝藥酶誘導(dǎo)劑同用如利福平能加快本品的代謝，使血漿清除率加快1倍，排泄半衰期縮短一半以上。當(dāng)和以上藥物同用時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。
方法1：以叔丁基乙炔為原料與有機(jī)鋰試劑或格氏試劑反應(yīng)后，再與丙烯醛反 應(yīng)制得到6，6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，再經(jīng)鹵化反應(yīng)得到1鹵-6，6二甲基-2- 庚烯-4-炔，再與N-甲基-1-萘甲胺反應(yīng)，用鹽酸成鹽制得鹽酸特比萘芬。具體可 見專利CN031139198.7（特比萘芬鹽酸鹽的合成），反應(yīng)式如下所示：
方法2：一種鹽酸特比萘芬的制:備方法，其特征是，以一甲胺水溶液與(E)-1，3二氯丙烯為原料進(jìn)行反應(yīng)得到 (E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯與叔丁基乙炔進(jìn)行反應(yīng)得到 (E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺；然后(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基) 甲胺再與1-氯-甲基萘進(jìn)行反應(yīng)得到特比萘芬，再加入鹽酸成鹽后得到鹽酸特比萘芬。
步驟1，(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的合成
將一甲胺水溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌下降溫至0～5℃，滴加(E)-1，3二氯 丙烯，滴加完畢，自然升至室溫進(jìn)行，反應(yīng)至氣相檢測(E)-1，3二氯丙烯的反應(yīng) 比例至2%以下（通常反應(yīng)5～6小時(shí)）；反應(yīng)液分層后，有機(jī)相經(jīng)水洗、干燥、 抽濾后得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯，其中(E)-1，3二氯丙烯與一甲胺的摩爾比為 1：3～5。所述一甲胺水溶液的濃度為20~50%，更優(yōu)選為30%。
步驟2，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成
將(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯加入到四氫呋喃和正丁胺的混合溶液中，加入氯 化鈀和碘化亞銅，三苯基膦，滴加叔丁基乙炔，50～60℃保溫，氣相檢測叔丁 基乙炔反應(yīng)比例至2%以下（約反應(yīng)15小時(shí)），蒸干四氫呋喃，加入正己烷溶解， 氨水洗滌，蒸干正己烷。減壓蒸餾可得含量97%以上。其中(E)-1-甲胺基-3-氯- 丙烯：叔丁基乙炔的摩爾比=1:0.98～1.01。
步驟3，鹽酸特比萘芬的合成
將1-氯-甲基萘加入到碳酸鉀水溶液中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙醇400-600， 滴加(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，50～55℃反應(yīng)至取樣檢測1-氯-甲 基萘和(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的反應(yīng)比例，兩種反應(yīng)物殘留控 制0.5%以下（反應(yīng)時(shí)間一般為4～5小時(shí)）。反應(yīng)液加入氯仿攪拌，分層，有機(jī) 相進(jìn)行水洗后滴加稀鹽酸至PH=2；分去水層，水洗有機(jī)相至中性，蒸干氯仿加 乙酸乙酯加熱回流20～40分鐘，降溫離心得鹽酸特比萘芬粗品，再用異丙醇溶 解結(jié)晶，抽濾，烘干即得成品。
[1] CN03117553.8 鹽酸特比萘芬的膠囊制劑
[2] 鹽酸特比萘芬藥物制劑的研究進(jìn)展
[3] 最新皮膚科藥物手冊
[4] 臨床用藥速查手冊
[5] CN201210454165.7 一種鹽酸特比萘芬的制備方法
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