說到一氧化氮（NO）就會讓人想起神奇的“偉哥”（Viagra），這是一個在新藥研究史上“歪打正著”的功能藥物。據(jù)說最初偉哥是準(zhǔn)備用作心血管病治療候選藥物的，但臨床試驗結(jié)果總是不能令人滿意，倒是意外發(fā)現(xiàn)它能像NO一樣（雖然機理有所不同）克服男性生殖器勃起功能障礙，于是偉哥“一炮打響”，成為輝瑞（Pfizer）公司最暢銷和最賺錢的單品種藥物之一。
由偉哥的上述作用不難看出，NO具有擴張毛細血管的作用。它能像給“泄氣的皮球”充氣一樣，大大擴充血管的體積，使血流暢通無阻（用專業(yè)術(shù)語來說，它能讓血管平滑肌松弛）。當(dāng)然，NO在生物體內(nèi)的功能遠不止如此，從生長發(fā)育到衰老死亡無所不包。如果要細數(shù)NO的全部生物學(xué)效應(yīng)，哪怕出幾套叢書也寫不完。我在這里僅對NO在衰老及其相關(guān)疾病中的意義作一點粗淺介紹，希望能初步厘清NO存在的意義及其利弊。
形象地說，NO就是一把“雙刃劍”，人體既少不了它，但有時又深受其害。為什么這么說呢？因為NO既是神經(jīng)、血管和細胞中的“信號彈”，同時也是殺傷外來微生物的“生化武器”。如果外來入侵者的來勢過猛，人體產(chǎn)生的NO就會上升到足以傷害自己的水平。不過，從進化的角度來看，人體已經(jīng)將NO的好處發(fā)揮到極致，并能最大限度地避免其對本身的傷害。例如，過多的NO在血液中可與血清蛋白上的半胱氨酸巰基結(jié)合構(gòu)成NO的“貯存庫”，根據(jù)需要隨時可以釋放出來。可以說，以NO所賦予的生物功能而言，它在進化上還是相當(dāng)成功的，因為進化已經(jīng)確保NO在低齡生物中總是利大于弊，只有在高齡生物中NO才弊大于利。
為什么說NO因年齡不同而有利弊之分呢？這與體內(nèi)活性氧（ROS）產(chǎn)生的水平有著密切的關(guān)系，低齡生物體內(nèi)ROS較少，而高齡生物體內(nèi)ROS較多。NO能與ROS中的超氧陰離子（O2-）反應(yīng)產(chǎn)生超氧亞硝酸陰離子（ONOO-），它不僅能誘發(fā)基因突變，而且還能修飾其他生物大分子尤其是蛋白質(zhì)而使之失活。因此，老齡生物血液中游離存在的NO嚴(yán)重不足，從而造成血管功能失調(diào)。這樣我們就能理解偉哥為什么有那樣的作用，原來它能競爭性抑制一種促進環(huán)鳥苷酸（cGMP）降解的酶，從而使更多的cGMP結(jié)合到cGMP受體上，可以暫時并且部分恢復(fù)血管原有的功能。
從老齡生物體內(nèi)自由基逐漸升高的事實來說，衰老的自由基學(xué)說顯然很有說服力。正是自由基對生物大分子及細胞、組織和器官的不斷破壞，最終讓機體走向衰亡。不過，這個學(xué)說只說明衰老過程的中間環(huán)節(jié)有自由基的作用，但它并沒有找到促進衰老的根本原因，因為它未能解釋為什么衰老會使自由基增多，而且自由基增多的情況也在低齡生物中反復(fù)出現(xiàn)?，F(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明，衰老導(dǎo)致的炎癥加劇才是自由基增多的真正原因。因此，很多人已經(jīng)將炎癥與腫瘤、糖尿病、自身免疫病、心血管病、神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來。于是，衰老的炎癥學(xué)說逐漸流行起來。
炎癥的發(fā)生主要源于病原體感染，但又不僅僅限于病原體感染，機體自身的非可控性炎癥在老齡生物中占很大比例，而且肥胖、抽煙和中毒等都能引起炎癥。我們的最新研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道細菌感染可以激活粘膜免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致TNFα等促炎細胞因子分泌，然后TNFα刺激巨噬細胞大量產(chǎn)生NO，后者可造成局部組織（如關(guān)節(jié)滑膜）缺氧，從而誘導(dǎo)滑膜組織血管形成相關(guān)的HIF-1α和VEGF基因表達，最終導(dǎo)致急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Bao et al. 2012）。 由此可見，NO的濃度高低決定其對機體有益還是有害。人體內(nèi)有3種NO合酶（NOS），即誘導(dǎo)型NOS（iNOS）、內(nèi)皮型NOS（eNOS）、神經(jīng)元型NOS（nNOS），其中eNOS和nNOS的表達水平始終保持不變，只有iNOS可以經(jīng)過誘導(dǎo)而上調(diào)其表達，如炎癥發(fā)生過程中促炎細胞因子誘導(dǎo)的NO瞬時迸發(fā)，可以一下子使NO水平提高數(shù)十至數(shù)百倍。由此推論，伴隨衰老出現(xiàn)的血管及神經(jīng)元病變可能是由于過量NO造成的細胞傷害。
一般來說，低濃度NO是生理性NO，對細胞是有益的，而高濃度NO是病理性NO，對細胞是有害的。有人專門測定了NO作用的閾值，發(fā)現(xiàn)100pM-5nM以下為生理作用濃度，而超過此值就變成病理作用濃度（Hall et al. 2009）。我們也觀察到，無論細菌還是腫瘤細胞，低濃度NO都有利于它們抵御抗生素或抗腫瘤藥物的毒性，而高濃度NO卻能增強抗生素或抗腫瘤藥物的療效（Zeng and Zhang, 2011； Zeng et al. 2011）。NO的作用從生理到病理的轉(zhuǎn)變是一個典型的從量變到質(zhì)變的轉(zhuǎn)化過程。 再回過頭來說說NO對衰老相關(guān)疾病的影響，現(xiàn)在看來似乎很多老年病的成因都可以用NO來解釋。例如，至今仍然不知道腫瘤干細胞（TSC）是如何產(chǎn)生的，但如果把ONOO-的基因誘變能力與TSC的起源聯(lián)系起來就不那么難解釋了。又如，神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元為什么會選擇性死亡的原因一直不太清楚，但若聯(lián)想到ONOO-介導(dǎo)硝基化導(dǎo)致的神經(jīng)蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集使神經(jīng)元中毒死亡的現(xiàn)象，似乎解釋起來合情合理。不過，TSC起源的上述可能性只是本博的推測，還沒有得到實驗的證實。
總之，NO的作用非凡，而發(fā)現(xiàn)其作用的科學(xué)家獲得諾貝爾獎也是實至名歸。將NO說成是“千手觀音”一點都不過分，因為它實在是“法力無邊”??！它既能充當(dāng)“圣賢”，又能變成“魔鬼”，是朋友還是敵人自有公論，這樣的東西恐怕在世界上再也找不出第二個，難怪它叫NO--舉世無雙啊！
