患者男性，55歲，主因“確診胃癌肝轉(zhuǎn)移、腹腔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2天”于2009年12月20日入我院進(jìn)一步治療。
患者于2009年12月18日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢行腹部B超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，最大者為3.9×3.7cm，腹膜后多個(gè)腫大淋巴結(jié)，大小為3.4×2.2cm。腹部CT平掃+增強(qiáng)示：肝內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)占位性病變，胃小彎側(cè)淋巴結(jié)及腹膜后可見(jiàn)多個(gè)腫大淋巴結(jié)。2009年12月19日就診于我院行胃鏡檢查，病理示：胃（底）中-低分化腺癌，累及鱗狀上皮粘膜。免疫組化：HER-1(-)，HER-2(++)，p53(-)，Ki-67(+<>
既往史：2008年確診為高血壓，煙酒史30年，無(wú)腫瘤相關(guān)及其他遺傳病史。 入院時(shí)，體溫36.7℃，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓124/69mmHg。KPS評(píng)分：90分，體表面積：1.83m2。神志清楚，營(yíng)養(yǎng)中等，查體合作。全身皮膚粘膜未見(jiàn)黃染及出血點(diǎn)，左鎖骨上觸及腫大多發(fā)淺表淋巴結(jié)，大小1cm左右，質(zhì)地偏硬，可活動(dòng)，與皮膚無(wú)粘連。眼瞼無(wú)浮腫，鞏膜未見(jiàn)黃染。頸部未見(jiàn)頸靜脈充盈及頸動(dòng)脈異常搏動(dòng)。雙肺未聞干、濕性羅音。心界未見(jiàn)擴(kuò)大，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。全腹無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，未捫及腫塊，無(wú)移動(dòng)性濁音，腸鳴音正常，雙下肢無(wú)凹陷性水腫。 腫瘤標(biāo)記物（2009-12-19我院）：CEA 3.66ug/L，CA19-9756.7u/ml，CA724 21.47u/ml，CYFRA21-17.01ng/ml,NSE 24.2 ng/ml,余正常。 腹部CT平掃+增強(qiáng)（2009-12-22我院）示：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胸部CT（2009-12-21我院）示左腋窩淋巴結(jié)腫大，轉(zhuǎn)移可能性大。 胃鏡檢查（2009-12-19我院）：賁門(mén)見(jiàn)隆起腫物，延伸至胃底大彎后壁，胃底見(jiàn)邊緣隆起凹陷性潰瘍。病理示：胃（底）中-低分化腺癌，累及鱗狀上皮粘膜。免疫組化：HER-1(-)，HER-2(++)，p53(-)，Ki-67(+<> 2009年12月22日行淺表淋巴結(jié)超聲超聲檢查見(jiàn)：左側(cè)鎖骨上窩多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，符合轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)表現(xiàn)。 后補(bǔ)查FISH檢測(cè)Her-2基因表達(dá)結(jié)果（2010-1-22我院）回報(bào)：HER-2基因擴(kuò)增。FISH檢測(cè)示HER-2基因擴(kuò)增 胃（底）中-低分化腺癌(cTxN+M1 IV期), 肝多發(fā)轉(zhuǎn)移, 腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左鎖骨上、左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 2009年12月至2010年05月行第1-8周期“曲妥珠單抗（赫賽?。?DCF”方案（每3周）一線化療聯(lián)合靶向， 由于FISH檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，開(kāi)始兩周期給予單純化療，具體用藥：多西他賽，100mg，靜滴，d1；注射用順鉑，100mg，靜滴，d1；氟尿嘧啶，750mg，滴斗入，d1、2，3000mg，泵入，48h；亞葉酸鈣，300mg，靜滴，d1、2。2周期后復(fù)查腹部CT結(jié)果提示肝轉(zhuǎn)移及腹腔淋巴結(jié)較前縮小，療效評(píng)價(jià)MR。 第三周期加用曲妥珠單抗，440mg，靜滴，d0；4周期后復(fù)查療效評(píng)價(jià)PR，6、8周期后復(fù)查療效評(píng)價(jià)維持PR。 考慮患者身體耐受狀況，2010年6月至2011年02月調(diào)整為“曲妥珠單抗+XELODA”方案（每3周）維持治療，每3周期進(jìn)行復(fù)查，療效評(píng)價(jià)均為維持PR。 2011年3月至8月調(diào)整為單藥輸注曲妥珠單抗維持治療（每月1次），期間復(fù)查療效評(píng)價(jià)均為維持PR，在維持治療過(guò)程中多次MDT討論建議患者進(jìn)行手術(shù)治療，但患者均未同意。 2011年9月20日復(fù)查胃鏡提示：賁門(mén)胃底癌化療后未見(jiàn)明顯癌灶殘留，原病灶位置活檢病理：（賁門(mén)）中分化腺癌。此時(shí)再次動(dòng)員患者手術(shù)切除原發(fā)灶，同時(shí)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶局部治療，患者及家屬僅同意切除原發(fā)灶，拒絕肝臟病灶局部處理。2011年10月25日于我院腫瘤外科行腹腔鏡輔助近端胃癌切除+空腸營(yíng)養(yǎng)管置入術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：腹腔粘連，未見(jiàn)有腹水及分泌物，肝、膽、胰、脾臟以及大網(wǎng)膜無(wú)異常，雙側(cè)結(jié)腸旁溝無(wú)異常，腹主動(dòng)脈旁及腸系膜下動(dòng)脈周圍無(wú)腫大淋巴結(jié)，盆腔未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后病理：胃食管交界處小彎側(cè)中～低分化腺癌，癌組織侵及深肌層，鏡下估計(jì)腫瘤范圍約0.8×0.8cm。上、下切緣未見(jiàn)癌。大、小彎側(cè)淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌，分別為（0/6、0/3），多個(gè)淋巴結(jié)內(nèi)見(jiàn)大片壞死，另見(jiàn)多個(gè)壞死結(jié)節(jié)，壞死結(jié)節(jié)內(nèi)無(wú)淋巴組織，考慮為腫瘤化療后改變。補(bǔ)充免疫組化：HER-1(弱+)，HER-2(+++)，VEGF(+)，Top-Ⅱα（+<> 鑒于術(shù)后病理免疫組化HER-2(+++)，2011年12月至2012年04月繼續(xù)輸注曲妥珠單抗5次。2012年6月至今每3-6月定期復(fù)查，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，末次復(fù)查時(shí)間為2015年11月25日，療效評(píng)價(jià)仍為維持PR，目前患者PFS已達(dá)6年余。 本例患者為晚期胃癌，確診時(shí)已經(jīng)多發(fā)轉(zhuǎn)移，包括腹腔、腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，左鎖骨上、左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，此類病人中位生存期為1年左右，但該患者為HER-2陽(yáng)性，歷經(jīng)靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合口服化療維持治療、手術(shù)、術(shù)后靶向治療等綜合治療，目前有效緩解期長(zhǎng)達(dá)6年之久，是一個(gè)比較成功的案例，充分體現(xiàn)了多學(xué)科（MDT）綜合治療的優(yōu)勢(shì)。本例中需要討論的熱點(diǎn)問(wèn)題包括：對(duì)于如此之晚期的病例是否需要手術(shù)？手術(shù)的時(shí)機(jī)如何選擇？ 對(duì)于本例晚期胃癌患者，手術(shù)治療并非首選手段。但經(jīng)化療及靶向治療后原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均明顯縮小，維持治療后各病灶仍然穩(wěn)定，而原發(fā)灶經(jīng)治療后雖明顯縮小，但病理仍未陽(yáng)性，所以切除原發(fā)灶還是有必要的。國(guó)際上目前雖未達(dá)成切除原發(fā)灶的共識(shí)，但對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者切除原發(fā)灶還是有臨床意義的，一些回顧性的臨床研究已經(jīng)證實(shí)這一點(diǎn)。
為了避免病情進(jìn)展后出現(xiàn)梗阻、穿孔、出血等并發(fā)癥后急診手術(shù)的被動(dòng)性，病情穩(wěn)定時(shí)擇期行胃部原發(fā)灶的姑息性切除，一方面可以降低手術(shù)時(shí)的組織創(chuàng)傷，另一方面利于患者術(shù)后免疫力的恢復(fù)而降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于該類患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，除出現(xiàn)梗阻、出血、穿孔等并發(fā)癥需急診手術(shù)外，目前指南尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我們多學(xué)科協(xié)作組的經(jīng)驗(yàn)是，一線治療病情緩解后，經(jīng)維持治療3月以上腫瘤仍穩(wěn)定者，可以考慮選擇姑息性手術(shù)治療。如果一線治療病情緩解后立即手術(shù)，一方面患者經(jīng)多次化療體力狀況一般較差，另一方面患者免疫力較差，加之手術(shù)打擊，術(shù)后可能出現(xiàn)病情快速進(jìn)展；如果病情進(jìn)展后再手術(shù)，說(shuō)明腫瘤已出現(xiàn)耐藥，并且術(shù)后恢復(fù)也需要一定時(shí)間，有可能延誤二線化療而出現(xiàn)病情進(jìn)展。胃癌的維持治療時(shí)間究竟需要多長(zhǎng)？ 維持治療，最早在某些良性疾病中應(yīng)用。在惡性腫瘤中，血液系統(tǒng)疾病最早提及該概念，急性白血病在誘導(dǎo)緩解后，需繼續(xù)進(jìn)行鞏固治療、維持治療、強(qiáng)化治療以達(dá)完全緩解。后來(lái)，在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)一線化療后，通過(guò)給予適當(dāng)藥物的維持治療，能夠帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存和總生存的獲益。對(duì)于晚期胃癌，因生存時(shí)間較短，目前尚無(wú)維持治療多長(zhǎng)時(shí)間的相關(guān)研究和報(bào)道。我們多學(xué)科協(xié)作組的經(jīng)驗(yàn)是，一線治療病情緩解后，經(jīng)維持治療6月以上腫瘤仍未出現(xiàn)耐藥者，可以考慮停藥觀察。 胃癌患者在發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)往往伴隨肝臟以外的轉(zhuǎn)移。如果沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移，且病灶位于肝臟一葉或直徑小于4cm的轉(zhuǎn)移灶及肝臟孤立轉(zhuǎn)移病灶，胃部原發(fā)病灶可切除，經(jīng)一線化療病情緩解且身體狀況良好可以考慮與原發(fā)灶一并切除。對(duì)于伴有肝外轉(zhuǎn)移者，一般以全身化療為主。如果全身化療后肝部病灶仍進(jìn)展，且有破裂出血風(fēng)險(xiǎn)或產(chǎn)生壓迫癥狀等，可以考慮行肝轉(zhuǎn)移射頻消融、肝動(dòng)脈化療灌注/肝動(dòng)脈化療栓塞等治療。該患者無(wú)上述情況，以全身治療為主，局部肝臟病灶在長(zhǎng)期穩(wěn)定的狀態(tài)下是可以考慮局部治療的。我們MDT的經(jīng)驗(yàn)是對(duì)于類似病灶還是建議進(jìn)行局部處理的，一方面可以進(jìn)一步明確轉(zhuǎn)移灶病理診斷，另一方面徹底消除病灶也是有臨床獲益的，而且影像學(xué)的CR/PR未必是病理學(xué)的CR/PR。由于患者對(duì)局部有些顧慮，加之病灶一直穩(wěn)定，PET/CT 也未顯示代謝，所以一直未進(jìn)行處理，密切觀察中，從目前隨訪長(zhǎng)達(dá)5年的時(shí)間患者肝部病灶一直處于穩(wěn)定狀態(tài)中，加之PET/CT也未顯示代謝，肝部病灶有可能完全滅活。左鎖骨上、腋窩、腹腔淋巴結(jié)消失后是否需要局部處理？ 對(duì)于晚期腫瘤患者，我們治療的目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期和提高病人生活質(zhì)量。如果患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫血管、氣管、神經(jīng)等，出現(xiàn)水腫、憋氣及疼痛等癥狀時(shí)需要局部處理改善癥狀。該患者左鎖骨上、腋窩、腹腔淋巴結(jié)經(jīng)治療后消失，且沒(méi)有任何臨床癥狀，PET/CT 也未顯示代謝，所以暫不需處理。
該患者為HER-2陽(yáng)性，而且術(shù)后病理依然顯示HER-2（3+），說(shuō)明患者是HER-2基因高度依賴的腫瘤，也可以說(shuō)此患者為HER-2基因驅(qū)動(dòng)的腫瘤，所以對(duì)靶向治療敏感度較高，相比之下預(yù)后較好。與肺癌、乳腺癌一樣，胃癌特殊的生物學(xué)特性目前已受到更多的關(guān)注，特別是分子分型（包括基因、蛋白、miRNA等）以及分子標(biāo)志物等與胃癌臨床預(yù)后和治療的相關(guān)性研究，以及患者個(gè)體差異性的研究（包括單核苷酸多態(tài)性、藥物代謝等方面的差異），結(jié)合MDT的治療模式，相信未來(lái)的幾年應(yīng)該是胃癌靶向治療飛速發(fā)展的階段。
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