1注射用唑來膦酸

適應(yīng)癥編輯

高鈣血癥,內(nèi)分泌科

2用法用量編輯

靜脈滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間應(yīng)不少于15分鐘，每3～4周給藥一次或遵醫(yī)囑。

3不良反應(yīng)編輯

本品的不良反應(yīng)與其它雙膦酸鹽報告的不良反應(yīng)相似,約在 1/3 患者中出現(xiàn)。最 常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約 9%),包括骨痛(9.1%)、發(fā)熱(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒戰(zhàn)(2.8%)以及關(guān)節(jié)痛和肌痛(約 3%)。目前尚沒有這些不良反應(yīng)可逆 性的信息。 腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約 20%的患 者)。約 3%的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。 已經(jīng)有報道,在靜脈輸注 Zometa.后會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),如惡心(5.8%)和嘔吐 (2.6%)。也會有小于 1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng),如發(fā)紅或腫脹 和/或疼痛。 在約 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治療的患者中報告有厭食。 觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于 1%)。 與其它雙磷酸鹽類藥物一樣,在大約 1%的患者中報告有結(jié)膜炎的癥狀。 一些報道指出本品可引起腎功能損害(2.3%),然而該患者群體的其它危險因素 也有損害腎功能的可能。在安慰劑對照組的臨床試驗中,唑來膦酸組 5.2%患者出現(xiàn)嚴 重貧血(Hb 8.0 g/dl),安慰劑組為 4.2%。 在臨床研究中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng),主要是在長期給予唑來膦酸后發(fā)生的。 根據(jù)發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)。最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估: 很常見: 10%,常見: 1%- 10%,少見: 0.1%- 1%;偶發(fā): 0.01%- 0.1%; 罕見: 0.001%(包括個例)。 血液和淋巴系統(tǒng) 常見: 貧血 少見: 血小板減少,白細胞減少癥 罕見: 全血細胞減少 神經(jīng)系統(tǒng) 常見: 頭痛、感覺錯亂 少見: 頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫 精神障礙 常見; 睡眠失調(diào) 少見: 焦慮 罕見: 精神混亂 眼部 常見: 結(jié)膜炎 少見: 視覺模糊 罕見: 葡萄膜炎,鞏膜外層炎 胃腸道 常見: 惡心、嘔吐、食欲減退、便秘 少見: 腹瀉、腹痛、消化不良、胃炎、口干 呼吸、胸部和縱隔 少見: 呼吸困難、咳嗽 皮膚和皮下組織 常見:多汗癥 少見: 搔癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點皮疹) 骨骼肌、結(jié)締組織和骨 常見: 骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直 少見:肌肉痙攣 心血管系統(tǒng) 常見; 高血壓 不常見:低血壓 罕見: 心動過緩 腎和泌尿系統(tǒng) 常見: 腎功能損害 少見: 急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系統(tǒng) 少見: 過敏反應(yīng) 罕見: 血管神經(jīng)性水腫 全身和給藥部位 常見: 發(fā)燒、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅)、外周水腫、 乏力 少見: 注射部位反應(yīng)(包括疼痛、刺激、紅腫、硬化),胸痛、體重增加 實驗室檢查異常 很常見:低磷血癥 常見:血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥 少見:低鎂血癥、低鉀血癥 罕見:高鉀血癥、高鈉血癥 上市后: 本品上市后的使用過程中報告有以下不良反應(yīng)。由于這些報告來自人數(shù)不確定的 人群,且屬于混雜因子,因此不可能可靠地評價這些事件的發(fā)生率或者建立與藥物暴 露量的因果關(guān)系。 有很少病例報告:應(yīng)用雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生骨壞死(主要是頜骨壞死),大 多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他 口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在,包括癌癥疾病本身、合并治 療(如化療、放射治療和皮質(zhì)激素)與并發(fā)癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。盡管原因還不能肯定,治療過程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療。 在非常罕見的情況下,報道出現(xiàn)了以下的不良事件:低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭 (主要發(fā)生于有潛在風(fēng)險因素的患者中)、心房顫動、嗜睡、支氣管收縮、過敏性反 應(yīng)/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。

4禁忌編輯

對唑來膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過敏者禁用、妊娠期、哺乳期婦女禁用。

5注意事項編輯

使用本品前,必須確?；颊哂凶銐虻难a液量。 開始擇泰治療后, 必須注意監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)高鈣血癥相關(guān)代謝參數(shù), 如血清鈣、磷、鎂以 及肌酐水平。如果發(fā)生低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥, 可能需要短期補充治療。未經(jīng)治療過的高鈣血癥患者通常伴有某種程度的腎功能受損,因此應(yīng)考慮密切監(jiān)視腎功能。 擇泰含有的活性成份與 Aclasta(唑來膦酸)藥物的活性成份是一樣的,因此, 使用擇泰進行治療的病人不得同時使用 Aclasta進行治療。 HCM 患者出現(xiàn)腎功能惡化的跡象時, 應(yīng)適當(dāng)考慮對擇泰的潛在利益是否超過可能面臨的風(fēng)險加以評估。 如果為預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件,醫(yī)生應(yīng)考慮到擇泰療效需要 2-3 月開始出現(xiàn)。已經(jīng)有關(guān)于雙膦酸鹽并發(fā)腎功能不全的報告?？梢鹉I功能惡化的潛在因素包 括脫水、治療前已有腎功能損害、多療程應(yīng)用擇泰或其他雙膦酸鹽以及腎毒性藥物、或者輸注時間短于目前推薦時間。雖然擇泰4mg 靜脈輸注不少于 15 分鐘能降低這種 危險, 但是仍然有可能發(fā)生腎功能不全。已經(jīng)有報道在開始給予擇泰藥物或單次給 予擇泰藥物后,病人就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進而發(fā)展成腎衰和腎透析。一些 長期使用推薦劑量擇泰來預(yù)防骨相關(guān)事件的患者亦有可能發(fā)生血清肌酐升高,盡管其 發(fā)生頻率較低。 每劑擇泰使用前均應(yīng)測定患者的血清肌酐水平。在輕-中度腎功能受損的骨轉(zhuǎn)移 患者的治療初期,推薦使用更低劑量的擇泰。對于在治療過程中出現(xiàn)腎功能惡化的患者,僅當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基礎(chǔ)值的 10%以內(nèi)才能繼續(xù)使用擇泰。 考慮到包括擇泰在內(nèi)的雙膦酸鹽對于腎功能的潛在影響,由于缺乏嚴重腎損害患者(在臨床研究中,其定義分別是:HCM 患者血清肌酐 400 mol/l 或 4.5mg/dl,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者血清肌酐 265 mol/l 或 3.0mg/dl)的大規(guī)模臨床安全數(shù)據(jù),同時嚴重腎損害患者(肌酐清除率 30ml/dl)的基礎(chǔ)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)也很有限,因此對于嚴重腎損害患者不推薦使用擇泰。 由于嚴重肝功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)有限,因此沒有對這些患者特別的建議。 對于有心衰危險的患者應(yīng)避免補液過多。 對于同時使用雙膦酸鹽和氨基苷藥物的患者應(yīng)嚴密監(jiān)視血鈣濃度,因為這兩類藥 物對血鈣的降低將產(chǎn)生疊加作用,可導(dǎo)致長期低血鈣。 在治療方案內(nèi)包含雙膦酸鹽的惡性腫瘤患者中,已有頜骨壞死的報道。這些患者 中多數(shù)還接受化療和激素治療。大部分病例還進行過口腔治療,如拔牙。他們中許多 人伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。 上市后經(jīng)驗和文獻資料表明更高的下頜骨壞死發(fā)生率與腫瘤類型(晚期乳腺癌,多 發(fā)性骨髓瘤)和牙齒狀態(tài)(拔牙、牙周疾病和包括義齒不適合在內(nèi)的局部損傷)有關(guān)。 腫瘤患者應(yīng)該保持良好的口腔衛(wèi)生,并且在患者使用雙膦酸鹽之前,應(yīng)考慮進行 預(yù)防性口腔檢查或牙科治療。 在治療過程中,這些患者應(yīng)盡可能避免介入性口腔治療。對于在接受雙膦酸鹽治 療時發(fā)生頜骨壞死的患者,口腔科手術(shù)可能令病情惡化。對于需要口腔治療的患者, 沒有數(shù)據(jù)提示停止雙膦酸鹽治療能否降低頜骨壞死的危險。主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)每例患者 的個體利益/風(fēng)險評估,得出臨床判斷并制定治療計劃。 根據(jù)上市后經(jīng)驗,有報告稱使用雙膦酸鹽類藥物的患者出現(xiàn)嚴重的、偶發(fā)性的骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉痛,但此類報告罕見。而這類藥品就包括擇泰(唑來膦酸)。在開始治療后,此類癥狀發(fā)作時間從一天到幾個月不等。大多數(shù)患者在停藥后癥狀緩 解,當(dāng)再次使用同樣藥品或其他雙膦酸鹽時,癥狀還會出現(xiàn)。

6兒童用藥編輯

對本品在兒童中使用的安全性及有效性尚未確立，暫不推薦使用。

7藥物相互作用編輯

本品與氨基糖苷類藥物合用時應(yīng)慎重，因氨基糖苷類藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用，可能延長低血鈣持續(xù)的時間，與利尿劑合用時可能會增大低血鈣的危險性，與沙利度胺合用時會增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險性。

8藥物過量編輯

患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過低，可通過靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鉀或鈉以及硫酸鎂來補充。此外，高劑量的本品會增加腎毒性的危險性。唑來膦酸單劑量給藥不得超過4mg。

9藥理毒理編輯

藥理作用

唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導(dǎo)破骨細胞調(diào)亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收，唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。毒理研究遺傳毒性：本品Ames細菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍）。高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降，中劑量和高劑量組動物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降，所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全、骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小，小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形，本試驗中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性：采有小鼠和大鼠進行了常規(guī)終生致癌試驗研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發(fā)生率的增加。

10藥理作用編輯

藥理作用:唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導(dǎo)破骨細胞調(diào)亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收，唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。毒理研究:遺傳毒性:本品Ames細菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍）。高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降，中劑量和高劑量組動物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降，所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全、骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小，小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形，本試驗中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性：采有小鼠和大鼠進行了常規(guī)終生致癌試驗研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發(fā)生率的增加。

11藥代動力學(xué)編輯

1.分布64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注射時間5或15分鐘，滴注后血漿中唑來膦酸濃度的降低符合三相消除過程，滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時后血藥濃度不到Cmax的1%。最初兩相的半衰期t1/2α為0.24小時，t1/2β為1.87小時，唑來膦酸最終消除相的時間較長，在滴注后的2～28天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終消除半衰期t1/2γ為146小時，在給藥劑量2～16mg范圍內(nèi)，血漿中藥物濃度－時間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比。在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.30和1.16±0.36，體內(nèi)及體外試驗表明唑來膦酸與人血細胞的親和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22%，結(jié)合率與濃度無關(guān)。2.代謝體外試驗表明唑來膦酸對人P450酶無抑制作用，唑來膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。3.排泄64名患者在給予唑來膦酸24小時內(nèi)尿液中平均回收率為39±16%，給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥0～24小時內(nèi)尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關(guān)，0～24小時內(nèi)尿液中的藥物回收未達到平衡，推測藥物先與骨結(jié)合，再緩慢降放進入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。給藥后0～24小時內(nèi)唑來膦酸的腎臟消除率為3.7±2.0L/h，唑來膦酸的消除率與劑量無關(guān)而取決于肌酸酐消除率。在一項研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時間從5分鐘（n=6）延長至15分鐘（n=7），結(jié)果滴完時唑來膦酸的濃度同比降低34%（[平均值±SD]403±118ng/mLvs264±86ng/mL），AUC總值升高了10%（378±116ng×h/mLvs420±218ng×h/mL）。AUC值的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

12批準(zhǔn)文號編輯

國藥準(zhǔn)字H20041955