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華法林是由三葉草中提取的嗎？

上世紀(jì)20年代初，加拿大和美國北部的農(nóng)場主們發(fā)現(xiàn)了一種奇怪而又相似的現(xiàn)象，春、夏季牛羊群吃了新鮮的三葉草(也稱苜蓿草)都相互安無事，羊肥牛壯；而秋末或食用防置后腐敗的三葉草，一點點小外傷或手術(shù)都會致牛羊出血不止而死。為查明真相，加拿大獸醫(yī)弗蘭克斯科菲爾德到處奔波，最后他認(rèn)為是腐爛變質(zhì)的三葉草是罪魁禍?zhǔn)祝?924年他就此發(fā)表論文并稱之為“三葉草病”。

三葉草具有獨特的香味，是牛羊群絕好的飼料，同時也能增加土壤的氮，使土地肥沃，因此，成為農(nóng)場最受歡迎的牧草。但勤勞的農(nóng)場主收割大量的牧草堆積庫存時，由于那一年冬天溫暖而潮濕(北美地區(qū)陽光偏少)，這些三葉草很易發(fā)霉。當(dāng)時的農(nóng)學(xué)家斯科菲爾德推測，這些發(fā)霉的三葉草造成牛羊的出血不止，他把新鮮和發(fā)霉的牧草分別喂給兔子，結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，從而證明了自己的假設(shè)，三葉草的成分中有劇毒。

1940年，美國人林克終于從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，確定了它的結(jié)構(gòu)，命名為“雙香豆素”。原來，單個的香豆素并無毒性，而一旦腐爛變質(zhì)后，在真菌的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)成生了雙香豆素，雙香豆素分子結(jié)構(gòu)與維生素K相似，能夠與維生素K競爭，干擾后者在肝臟合成凝血因子Ⅱ過程而發(fā)揮抗凝血作用,進入牛羊體內(nèi)后導(dǎo)致出血而慢慢地死亡。

1945年，林克教授想把自己合成的化合物轉(zhuǎn)化為能賺錢的產(chǎn)品，于是一個做毒鼠藥的想法萌生了。經(jīng)過3年的改進，終于在1948年合成了符合要求的新型老鼠藥—華法林(毒力強大、又不傷害人、家禽、寵物)。之后的幾年里，華法林在鼠藥領(lǐng)域一直獨占鰲頭，為除鼠事業(yè)作出了卓越貢獻。

從鼠藥到抗凝藥是如何華麗轉(zhuǎn)身的？

據(jù)說是在1950年，一名赴越的美國大兵為了逃避戰(zhàn)爭而一口氣吃下6包毒鼠藥華法林，企圖自殺，雖然出血可并沒有立即死去，被送去醫(yī)院注射維生素K搶救后，他完全康復(fù)了。這個意外，證明了華法林確實對人的毒性小，同時也提示人們?nèi)A法林可用于人體對抗凝血。借以替代肝素(起效快，但僅能注射，對于需長期使用的患者顯得非常不方便)。1954年，美國FDA批準(zhǔn)華法林作為抗凝藥應(yīng)用。恰好在1955年，時任總統(tǒng)的艾森豪威爾的心臟病發(fā)作，服用華法林抗凝治療，效果極佳，使得華法林名聲大震，口服抗凝藥的歷史也就從此進入了華法林時代。

為什么說華法林是“鋼絲上的舞者”？

從華法林的問世可以看出，華法林有引起出血的致命危險，但另一方面，如果華法林劑量不足，形成血栓一樣可以危及生命。這就使得應(yīng)用華法林治療如同走鋼絲，既要小心翼翼保持平衡，又要安全而有效，也就說不要凝血但更不要出血，保持惟妙惟肖的統(tǒng)一。

其實抗凝血(抗栓)或促凝血(止血)是人體血液系統(tǒng)中兩種對立、相互依存、保持動態(tài)平衡的機制，互為矛盾和互為因果，這一精準(zhǔn)過程維持著循環(huán)、血液系統(tǒng)的完整性，也需臨床的治療矛盾轉(zhuǎn)移？當(dāng)您大出血成為最大、最急的風(fēng)險時(不然就得死亡)，您必須抗凝、抗血小板以期盼迅速止血；而但當(dāng)您面臨血栓高發(fā)時，您就得抗凝、抗血小板(以期疏通血管)，這就是治療矛盾的轉(zhuǎn)移。臨床在取得抗凝效果的同時必然會帶來出血風(fēng)險，因此，權(quán)衡利弊，在追求最大抗凝效果同時又規(guī)避出血風(fēng)險是臨床最為完美的意境。因此，必須監(jiān)護出血華法林應(yīng)用過量易致的出血、貧血和血小板減少，包括牙齦、胃腸、口腔黏膜、鼻腔、皮下(瘀斑)、陰道、月經(jīng)量增多等出血。

華法林有何作用優(yōu)勢？

(1)華法林的結(jié)構(gòu)與維生素K十分相似，可以競爭性地抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶(VKORC1)，阻止其還原成氫醌型維生素K，妨礙維生素K的循環(huán)再利用而產(chǎn)生抗凝作用，防治靜脈血栓。(2)抗凝血譜廣泛，可拮抗維生素K，抑制維K在肝細(xì)胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，發(fā)揮抗凝作用。(3)華法林作用強大、持久、穩(wěn)定可靠。(4)與肝素相比，口服有效、應(yīng)用方便。(5)價格便宜(每天大約0.5～1元)。(6)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)最多。在各國指南心房顫動腦卒中一級、二級預(yù)防均為ⅠA類推薦。(7)已經(jīng)應(yīng)用70年之久。

近5年的研究表明，華法林可使心房顫動者腦卒中危險降低50%。是美國應(yīng)用最廣的抗凝藥。近年來用途有所拓展，如用于外周動脈血栓栓塞、缺血性冠狀事件一級預(yù)防、瓣膜和非瓣膜病性心房顫動。

華法林的起始劑量是多少？

初始治療應(yīng)聯(lián)合肝素或低分子肝素；初始劑量宜從一日3毫克(或2.5毫克)起，依據(jù)抗凝效果和出血反應(yīng)，漸增劑量至每日5～10毫克。當(dāng)然，每個人都有個體差異、人種、基因、性別、體重的差異，西方人用量稍大一些，最大日劑量為20毫克。亞洲人對華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量明顯低于西方人。

如何調(diào)整華法林的劑量？

口服華法林須定期監(jiān)測人體的出、凝血指標(biāo)和國際標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)(INR)。華法林的初始劑量建議為每天3毫克，大于75歲的老年人和出血危險者，應(yīng)從2毫克開始，每日1次，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.O～3.0(或1.8～2.5)。

在用藥前應(yīng)了解患者的年齡、身體狀況、患病史(尤其是否有血液病和出血病史)、治療和用藥史、生活習(xí)慣等。應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并評價患者的出血風(fēng)險，盡量避免與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。

用藥前常規(guī)測定INR，第3天再次測定INR，如果此時INR在1.5以下，應(yīng)每天增加0.5毫克；如INR在1.5以上，可暫時不增劑量，7天后INR測定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以每天增加1毫克。INR達到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)2次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查1次INR。

如遇INR過高或過低，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該系列回顧近期測定的INR數(shù)值。如以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)。INR增高的情況，只要INR不超過3.5～4.0，可暫時不調(diào)整劑量，3～7天再去復(fù)查，如確需調(diào)整劑量，一般每天增減幅度為0.5～1毫克。

許多因素可能影響華法林療效，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、其他疾病或其他藥物，使INR波動。當(dāng)出現(xiàn)上述情況時，應(yīng)增加INR監(jiān)測頻率以便及時調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi)。

第1～3日一日3～4毫克(年老體弱及糖尿病患者半量即可)，3日后可給維持量每日2.5～5毫克。

華法林為什么在中國的應(yīng)用比較局限？

華法林主要用于靜脈血栓栓塞性疾病的一級、二級預(yù)防、心房顫動血栓栓塞(腦卒中)的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等。華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，目前全球有數(shù)百萬人在使用華法林。非瓣膜病心房顫動研究薈萃分析顯示：華法林可使腦卒中的相對危險度降低 64％，全因死亡率顯著降低 26％。但是，華法林在中國的使用率非常低，在心房顫動患者中不足10％。導(dǎo)致華法林在臨床中治療率較低的原因包括：(1)治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實驗室監(jiān)測等。(2)臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險，而對華法林抗凝作用的重要性認(rèn)識不足。(3)華法林的使用具有很多特殊性。如遴選適應(yīng)證、平衡獲益和風(fēng)險、劑量重整、INR 異常的處理、與抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用以及圍術(shù)期的處理等實際問題。

阿司匹林可否替代華法林？

首先兩種藥的作用機制不同，前者對抗血小板，后者抗凝，不能混為一談。再者，動脈系統(tǒng)發(fā)生血栓的罪魁禍?zhǔn)资茄“宓漠惓＞奂o脈血栓的罪魁禍?zhǔn)资悄獧C制的異常，阿司匹林對于心房顫動腦卒中高危者預(yù)防卒中是無效的。且考慮到阿司匹林的胃腸道、顱內(nèi)出血，對心房顫動腦卒中的?；颊邅碚f，應(yīng)用阿司匹林的風(fēng)險大于獲益。

日本研究提示阿司匹林對于預(yù)防低危心房顫動患者腦卒中預(yù)防效果并不顯著，丹麥隊列研究也提示阿司匹林對于高危心房顫動患者無效，瑞典的注冊隊列研究則提示阿司匹林對于預(yù)防腦卒中無效。

對于心房顫動患者的抗凝治療，有以下需要注意：對于合并瓣膜病者，毫無疑問，需要用華法林進行抗凝治療。對于非瓣膜病患者，需要進行CHADS2評分(心功能衰竭1分、高血壓1分、年齡≥75歲1分、合并糖尿病1分、卒中2分)根據(jù)評分來選藥，CHADS2≥2的患者選用華法林，因為該組患者發(fā)生血栓的危險性很高；CHADS2=1的患者可考慮華法林或阿司匹林；CHADS2=0的患者可不需抗凝治療。

心房顫動者如何給藥？

有心房顫動患者的腦卒中發(fā)生風(fēng)險遠高于同齡的非心房顫動者，大約增高 6～8 倍。華法林是維生素 K 拮抗劑，可抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等，但抑制作用產(chǎn)生的半衰期不同，分別為60小時、6小時、24小時和40小時。中國人華法林的平均維持劑量是每日2.98毫克；≥75歲的患者華法林平均維持劑量為每日2.3毫克，顯著低于年齡＜75歲患者(3.02毫克)，而女性2.2毫克小于男性的3.62毫克。

中國專家共識推薦，中國人的初始劑量建議為每天1～3毫克，一般不建議給負(fù)荷劑量，維持劑量約為3毫克，始劑量也可以給3毫克。

另在華法林的應(yīng)用過程中劑量的變異較大，40%的原因與遺傳因素有關(guān)，另外還包括體重、性別等因素。少量華法林可由乳腺分泌進入乳汁，哺乳期婦女每日服5～10毫克，血藥濃度一般為0.48～1.8微克/毫升，乳汁中藥物濃度極低，對胎兒一般無影響，但仍需嚴(yán)密觀察有無出血征象。

何謂國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，如何監(jiān)測最好？

國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(簡稱INR)=(患者的PT/正常對照PT)，是從凝血酶原時間(PT)和測定試劑的國際敏感指數(shù)(ISI，商品試劑與WHO試劑的敏感比值)推算出來的（正常人群約為1.0）。根據(jù)INR檢測的數(shù)據(jù)，作為調(diào)整抗凝藥(華法林、肝素或低分子肝素等)劑量的依據(jù)。目前通常監(jiān)測INR范圍≥2.0(1.8～2.5)。低標(biāo)準(zhǔn)強度(INR1.5～1.9)抗凝治療效果差(抗凝不足)，高標(biāo)準(zhǔn)強度(INR3.1～4.0)并不能提供更好的抗血栓治療效果(抗凝過度)，且增加出血(牙齦、胃腸、口腔、鼻腔、皮下、陰道出血等)的風(fēng)險。

應(yīng)用華法林過量易致出血，應(yīng)監(jiān)測INR，INR＞4時出血危險性增加，INR＞5時危險性急劇增加。如出現(xiàn)抗凝過度、INR超范圍，高危出血傾向，將華法林減量或停服，監(jiān)測INR降至目標(biāo)范圍再從小劑量開始應(yīng)用。如患者有高危出血傾向，需將INR在24小時內(nèi)降至正常，可服維生素K11～2.5毫克。緊急糾正應(yīng)緩慢靜注維生素K15～10毫克(＞30分鐘，靜注后恢復(fù)凝血功能需4小時)。當(dāng)有嚴(yán)重出血或INR＞20時，可應(yīng)用維生素K110毫克、新鮮血漿和凝血酶原復(fù)合物緩慢靜注。當(dāng)重新使用華法林時應(yīng)同時給予肝素，直至患者恢復(fù)對華法林敏感性。

華法林在治療初期應(yīng)每日監(jiān)測INR，穩(wěn)定至少2天后可每周2～3次至第4周。研究表明華法林在治療開始的6～12周內(nèi)出血的發(fā)生率最高，最好每周查1次。

何時服用華法林較為適宜？

選擇每天下午3～5時或晚上相對固定時間服用華法林，因第二天清晨需抽血檢測INR，以便依據(jù)結(jié)果來調(diào)整劑量。同時，注意規(guī)避不良的藥物相互作用和影響華法林療效的水果、蔬菜(盡量穩(wěn)定每日的進食量)、中藥飲片和化學(xué)藥。

篩查哪些基因有利于選擇適宜的華法林起始劑量？

華法林為兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物，在肝臟兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝。S型主要通過CYP2C9代謝，R型主要通過CYP3A4、CYP1A2代謝。量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。S型異構(gòu)體比R型的抗凝效果提高5倍，因此干擾S型華法林異構(gòu)體代謝因素更為重要。CYP2C9、維生素K環(huán)氧合物還原酶(VKORC1)是重要基因，主要有三個點位的基因多態(tài)性(CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1-1639G、VKORC1-1173C)，影響著華法林起始和維持劑量、代謝和抗凝效果。 

研究顯示，多種因素可以影響華法林的治療。其中基因變異是造成個體間華法林維持量差異和藥物相互作用的原因。如CYP2C9(2C9*1、2C9*2、2C9*3)、KORC1、CYP2C19因變異導(dǎo)致35%～50%的患者對華法林反應(yīng)存在個體差異，需更低起始劑量。多項研究顯示，某些基因的遺傳變異可能是造成個體間華法林維持劑量差異的主要原因。如CYP2C9、CYP2C19和VKORC1基因變異導(dǎo)致35%～50%的患者對華法林反應(yīng)存在個體差異，他們需要更低的起始劑量。接受華法林抗凝治療。如服用過量則可出現(xiàn)致命性出血，但劑量過低則會有血栓風(fēng)險，選擇適宜的起始劑量十分重要，而基因檢測則有助于指導(dǎo)劑量調(diào)整的臨床信息。

接受華法林抗凝治療，服用過量則可出現(xiàn)致命性出血，但劑量過低則有血栓風(fēng)險，因此，選擇適宜的起始劑量十分重要。2007年8月，美國FDA批準(zhǔn)更新華法林說明書，在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可影響其對藥物的反應(yīng)。

華法林起效緩慢，在其滯后的時間段須聯(lián)合應(yīng)用肝素嗎？

華法林起效緩慢，服后抗凝血作用出現(xiàn)較慢的原因主要是：(1)華法林作用為抑制羧基化酶，但對已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無影響，須等上述因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)；(2)華法林在體內(nèi)開始起效須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子Ⅱ明顯下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期為72小時，所以，口服華法林真正起到抗凝作用至少需要2～3天，抗凝的最大效應(yīng)時間為3～4天，抗靜脈血栓形成的最大效應(yīng)時間為6～7天。(3)華法林可以抑制抗凝血蛋白C、蛋白S，在用藥初期呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。因此，對急需抗凝者應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合選用肝素或低分子肝素(慢效+速效)，一般在全量肝素(依諾肝素、那屈肝素)已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進行長期抗凝治療。同時其療效于給藥5～7天后才可穩(wěn)定。華法林和肝素同時延續(xù)肝素最少5～7天直至國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)控制在目標(biāo)范圍內(nèi)2天以上，才可停用肝素，繼以華法林長期維持治療。

十分常見出血，早期表現(xiàn)有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、鼻衄、傷口出血經(jīng)久不愈，月經(jīng)量過多等；腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，硬膜下顱內(nèi)血腫和穿刺部位血腫；罕見微血管病或溶血性貧血。應(yīng)用初始期、應(yīng)用中必須監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)，控制INR在1.8～2.5。當(dāng)INR＞4時出血危險性增加，INR＞5時危險性急劇增加。如出現(xiàn)抗凝過度、INR超標(biāo)，高危出血傾向，應(yīng)減量或停服，監(jiān)測INR降至目標(biāo)范圍再從小劑量開始應(yīng)用。偶見白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞計數(shù)增高。

罕見大范圍皮膚壞疽、罕見雙側(cè)乳房壞死；偶見關(guān)節(jié)痛；長期服用華法林者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險比未用者高25%，且僅男性長期服用華法林后骨折危險增加(OR=1.63)，而女性服藥后并無相關(guān)危險

哪些人對華法林不宜？

    (1)嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙、近期顱內(nèi)出血、活動性潰瘍、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、過敏和外傷者禁用。(2)近日擇期手術(shù)和術(shù)后3天及行腦、脊柱和眼科手術(shù)者禁用，術(shù)前7天停藥。(3)對維生素K嚴(yán)重缺乏者，可及時停藥。(4)華法林易通過胎盤屏障致畸，導(dǎo)致流產(chǎn)和死胎率高達16%，妊早期婦女服用可致“胎兒華法林綜合征”；妊晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。對先兆流產(chǎn)、妊娠期婦女禁用。(5)氨甲環(huán)酸適用于具有殘余抗凝效應(yīng)的患者，可降低其出血風(fēng)險。

華法林可能增加男性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險嗎？

美國華盛頓大學(xué)一項研究顯示：長期服用華法林的男性心房顫動者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折危險增加。對4461例長期服用華法林(時間≥1年)者和7587例未接受華法林的對照組進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn):長期服用華法林者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險比未用者高25%，且僅男性長期服用華法林后骨折危險增加(風(fēng)險增加1.63倍)，女性服藥后并無相關(guān)危險(風(fēng)險增加1.05倍)。短期(＜1年)服藥者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折危險不增。進一步分析顯示，骨質(zhì)疏松性骨折獨立危險因素包括年齡大、易跌倒、合并甲亢、神經(jīng)衰弱和酗酒，合用β受體阻滯劑則與此種骨折危險的降低有關(guān)。

如何應(yīng)對華法林抵抗？

所謂華法林抵抗，是指少數(shù)患者需服用顯著高于常規(guī)劑量華法林才能達到抗凝目標(biāo),達到INR的治療范圍,甚至也無法達到目標(biāo)INR的現(xiàn)象。可分為遺傳性抵抗和獲得性抵抗兩類,或分為藥動學(xué)抵抗和藥效動力學(xué)抵抗兩類。發(fā)生華法林抵抗的原因眾多，包括：(1)患者用藥的依從性差(不聽醫(yī)囑，不按時吃藥)。(2)遺傳和基因變異(CYP2C9、CYP2C19和VKORC1基因變異)。(3)服用導(dǎo)致華法林吸收減少或清除加快的藥物。(4)攝入富含維生素K的果蔬。這均是導(dǎo)致華法林抵抗最常見的原因。

針對華法林抵抗的原因，可采用以下措施：(1)在監(jiān)測INR的條件下，漸增華法林的劑量。(2)盡量穩(wěn)定每日進食新鮮果蔬的數(shù)量或品種。(3)盡量減少不必要的聯(lián)合用藥。(4)改換直接凝血酶抑制劑達比加群酯替代或服用凝血Ⅹ因子抑制劑利伐沙班(拜瑞妥)。

服用華法林期間可以進食納豆嗎？

37歲的張男士由于心臟瓣膜異常而在醫(yī)院行心臟瓣膜置換術(shù)。為防止血液凝集醫(yī)生給予抗凝血藥華法林服用，使凝血酶原時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)(INR)維持在穩(wěn)定范圍，但4年后張男士卻突發(fā)腦梗死而緊急入院。醫(yī)生在在詢問患者的飲食譜時發(fā)現(xiàn)，由于他夫人近期返鄉(xiāng)，其單身料理生活改為每周食用4～5袋納豆(500克一袋)。納豆中富含維生素K，且納豆菌還具合成維生素K的作用，為所有細(xì)菌合成維生素K能力最強的一種，進食后體內(nèi)合成維生素K能力增強，血漿維生素K的濃度明顯升高，同時增強維生素K的作用，但拮抗抗凝血藥作用，促使華法林的抗凝作用抵消或減弱，促使腦卒中或靜脈血栓的發(fā)作。

對華法林而言，服用哪些中藥飲片宜謹(jǐn)慎？

對聯(lián)合部分具有活血化瘀功能的中藥飲片，有增加大出血的風(fēng)險。在服用華法林期間不宜服用對聯(lián)合部分具有活血化瘀功能的中藥飲片，有增加大出血的風(fēng)險。在服用華法林期間不宜服用益母草、月見草、甘草、鉤果草、貓爪草、葫蘆巴、大蒜、生姜、茴香、丹參、甘菊、蒲公英、銀杏葉、當(dāng)歸、阿魏、黃芩、芹菜、紫云英、丁香油、山金車、小白菊、辣椒素、番木瓜、繡線菊、睡菜、金雞鈉等。而西洋參、人參、枸杞等可以減弱華法林的抗凝血作用。

服用華法林期間為何需穩(wěn)定攝食富含維生素K的果蔬？

華法林的抗凝血作用和效應(yīng)能被小劑量維生素K1 (植物甲萘醌)所拮抗，大劑量維生素K1(大于5毫克)可抵抗華法林的作用達1周以上，因為聚集在肝臟的維生素K1可通過旁路被維生素K環(huán)氧化物還原酶所還原。因此，華法林作為維生素K拮抗劑，在治療期間進食富含維K的果蔬應(yīng)盡量穩(wěn)定(每天的進食量雖不能精準(zhǔn)，但也宜差不多)，主要源泉為綠色菜葉，如葡萄柚、芒果、鱷梨、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、芹菜、花菜、甘藍、卷心菜、菜花、蘆筍、萵苣、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、柑欖油、荷蘭芹、黃豆、開心果、黃豆等，長期服用可發(fā)作華法林的并發(fā)癥。

有哪些可縮短華法林的作用時間的聯(lián)合用藥？

許多藥品可與華法林發(fā)生相互作用，產(chǎn)生拮抗而影響華法林的療效和縮短作用時間，在治療期間應(yīng)予規(guī)避，或者酌增劑量。包括:①抗菌藥物(雙氯西林、萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺藥)；②抗癲癇藥(撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異戊巴比妥)；③抗腫瘤藥(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、安魯米特、巰嘌呤)。④催眠藥：水合氯醛、氯氮卓、地西泮;⑤糖皮質(zhì)激素；⑥利尿劑(氯噻酮、螺內(nèi)酯);⑦非甾體抗炎藥(阿司匹林、吲哚美辛、保泰松)；⑧抗甲狀腺藥(丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑)；⑨抑酸藥(西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁)；⑩其他(別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等)。