維生素D缺乏性佝僂病(ricketsofvitaminDdeficiency)是小兒體內(nèi)維生素D不足引起鈣磷代謝失常的一種慢性營養(yǎng)性疾病。其主要特征為正在生長的長骨干骺端或骨組織礦化不全，或骨質(zhì)軟化癥，多見于2歲以內(nèi)嬰幼兒。近年來，嚴(yán)重佝僂病發(fā)病率已逐年降低，但輕、中度佝僂病發(fā)病率仍較高。
【維生素D的來源及代謝】
人類通過內(nèi)源性和外源性兩種途徑獲得維生素D。皮膚中7-脫氫膽固醇在日光中紫外線照射下經(jīng)光化學(xué)作用轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝腔?cholecalciferol)，即內(nèi)源性維生素D3，為人類維生素D的主要來源。從食物中獲得的維生素D為外源性的，有來源于植物和動物兩種，其生理作用基本相同。動物體中含維生素D3。植物中麥角固醇(ergosterol)在植物油及酵母中含量豐富，不被人體所吸收，經(jīng)紫外線照射后才變?yōu)榭杀蝗梭w吸收的麥角骨化醇(calciferol)，即維生素D2。食物中維生素D在膽鹽作用下，在小腸刷狀緣經(jīng)淋巴管吸收入血；皮膚合成的維生素D3直接進入血循環(huán)。這兩種形式的維生素D在人體均無生物活性，它們進入血循環(huán)后即與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白(DBP)相結(jié)合后被轉(zhuǎn)運、貯存于肝臟、脂肪、肌肉等組織內(nèi)。維生素D在體內(nèi)須經(jīng)過兩次羥化作用后始能發(fā)揮生物效應(yīng)：首先經(jīng)肝細(xì)胞微粒體和線粒體中的25-羥化酶作用生成25-羥膽骨化醇(25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D3)，25-(OH)D3從肝臟釋放入血，是維生素D在人體血循環(huán)的主要形式，常作為評估個體維生素D營養(yǎng)狀況的檢測指標(biāo)，但其僅有微弱的抗佝僂病作用，必須與α-球蛋白結(jié)合，再轉(zhuǎn)移至腎，經(jīng)近端小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的1a-羥化酶(屬細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶)作用下，再次羥化轉(zhuǎn)變成1，25-二羥膽骨化(1，25-dihydroxycholecalciferol；1，25-(OH)2D3)。1，25-(OH)2D3生物活性約為25-(OH)D3的100～200倍，其受體存在于大部分組織，但其主要的靶器官是腸、腎和骨。1，25-(OH)2D3已作為一種類固醇激素，腎臟起內(nèi)分泌腺的功能，維生素D3是一種激素前體，而DBP是維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)運行中的一個關(guān)鍵成分，其攜帶維生素D及所有維生素D代謝產(chǎn)物到達(dá)各種靶器官。
【維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)】
機體主要通過嚴(yán)格控制腎臟1α-羥化酶活性來調(diào)控維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)。1，25-(OH)2D3、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素和血清鈣、磷濃度是主要調(diào)節(jié)因子。①嬰兒血中1，25-(OH)2D3血濃度過高時可通過負(fù)反饋機制抑制25-OHD在肝內(nèi)羥化和1，25-(OH)2D3在腎臟羥化過程；②PTH促進1-α羥化過程，增加1，25-(OH)2D3的合成；③低鈣或高鈣血癥可刺激PTH分泌增加或減少而間接促進或抑制1，25-(OH)2D3合成；④低血磷可直接增加血漿1，25-(OH)2D3濃度；⑤生長激素、胰島素和雌激素等也有促進1，25-(OH)2D3合成的作用。
【1，25-(OH)2D3的生理功能】
在正常情況下，血循環(huán)中的1，25-(OH)2D3約85％與DBP相結(jié)合；約15％與白蛋白結(jié)合，僅0．4％以游離形式存在而對靶細(xì)胞發(fā)揮其生物效應(yīng)。1，25-(OH)2D3是維持鈣、磷代謝平衡的主要激素之一，主要通過對腸、腎、骨等靶器官的作用發(fā)揮其抗佝僂病的生理功能：①促進小腸粘膜細(xì)胞合成鈣結(jié)合蛋白(calbindin，CaBP)，促進鈣、磷從腸道吸收，促使骨鈣沉積。②增加腎小管對鈣、磷重吸收，特別是磷的重吸收，提高血鈣磷濃度，有利于骨的礦化作用。③促進成骨細(xì)胞增殖和破骨細(xì)胞分化，直接影響鈣、磷在骨的沉積和重吸收。④與PTH、降鈣素對維持體液和組織的鈣、磷內(nèi)環(huán)境起主要作用。
【病因】
1．日照不足只要經(jīng)常接受日照，維生素D就能內(nèi)源生成而不會缺乏。但大多數(shù)地域的自然陽光紫外線波長為296～310nm，不能通過普通玻璃窗；嬰幼兒缺乏戶外活動；大城市高大建筑阻擋了日光照射；大氣污染如煙霧、塵?？晌詹糠肿贤饩€，均使內(nèi)源性維生素D生成不足。冬季日照時間短，紫外線較弱，故本病冬春季多見；我國北方冬季較長，佝僂病患病率明顯高于南方。
2．維生素D攝入不足嬰兒飲食中維生素D含量甚少，不能滿足需要：牛乳中鈣磷含量雖高但比例不適合(1．2：1)，不利于吸收；谷類、蔬菜和水果中含量幾乎微乎其微，且不易吸收；肉或魚中維生素D含量也甚少。人乳中鈣磷比例雖然適宜(2：1)利于鈣的吸收，但每升人乳中含維生素D＜1μg(1μg=40IU)，且受母親飲食中維生素D含量的影響。蛋黃(3～3．5μg/g)、動物肝臟和嬰兒配方奶粉維生素D含量較多。
3．生長過速骨骼生長速度與維生素D和鈣的需要量成正比。早產(chǎn)或雙胎嬰兒體內(nèi)貯存的維生素D不足，且出生后生長速度較足月兒快，易發(fā)生本病。
4．疾病因素肝膽、胃腸道慢性疾病，如嬰兒肝炎綜合征、先天性膽道狹窄或閉鎖、脂肪瀉、胰腺炎、慢性腹瀉等均影響維生素D和鈣磷的吸收、利用，嚴(yán)重肝、腎疾病亦可致維生素D羥化障礙、生成量不足而引起佝僂病。
5．藥物影響長期服用苯妥英鈉、苯巴比妥等抗驚厥類藥物，可激活肝細(xì)胞微粒體氧化酶系統(tǒng)的活性，加速維生素D和25-(OH)D3分解成無活性的代謝產(chǎn)物；糖皮質(zhì)激素能拮抗維生素D對鈣的轉(zhuǎn)運而導(dǎo)致佝僂病。
【發(fā)病機制】
維生素D缺乏性佝僂病可以看成是機體為維持血鈣水平而對骨骼造成的損害。骨骼是重要的、易被利用的鈣源，以維持細(xì)胞外液鈣濃度正常。維生素D缺乏造成腸道吸收鈣、磷減少，血鈣水平降低，PTH分泌增加，以動員骨釋放出鈣、磷，使血鈣濃度維持在正常或接近正常水平。但PTH同時也抑制腎小管重吸收磷，使尿磷排除增加，血磷降低。當(dāng)血清鈣，磷濃度不足時，骺軟骨正常生長和鈣化受阻，軟骨細(xì)胞失去增殖、分化的正常程序，骨骺端臨時鈣化帶被新形成、未鈣化的骨樣組織沉積，失去正常的形態(tài)，成為參差不齊、無規(guī)則的闊帶，骨骺端增厚，向兩側(cè)膨出，形成臨床所見的肋骨“串珠”和“手、足鐲”等征，骨的生長停滯不前。扁骨和長骨骨膜下的骨質(zhì)也礦化不全，骨皮質(zhì)漸為不堅硬的骨樣組織代替，骨膜增厚，骨質(zhì)疏松，容易受肌肉牽拉和重力影響而發(fā)生彎曲變形，甚至病理性骨折；顱骨骨化障礙表現(xiàn)為顱骨變薄和軟化、顱骨骨樣組織堆積出現(xiàn)“方顱”(圖5-5)。
圖5-5維生素D缺乏性佝僂病和手足搐搦癥的發(fā)病機制
【臨床表現(xiàn)】
本病最常見于3月～2歲嬰幼兒，主要表現(xiàn)為生長最快部位的骨骼改變、肌肉松弛及神經(jīng)興奮性改變。因此年齡不同，臨床表現(xiàn)也不同。佝僂病的骨骼改變常在維生素D缺乏數(shù)月后出現(xiàn)，患有骨軟化癥乳母哺喂兒可在生后2月內(nèi)即出現(xiàn)佝僂病癥狀。重癥佝僂病常伴有消化、心肺功能障礙，并影響動作和智能發(fā)育及免疫功能。維生素D缺乏性佝僂病兒童期罕見。佝僂病在臨床上分期如下：
1．初期多見于6個月以內(nèi)，尤其3個月以內(nèi)小嬰兒。主要表現(xiàn)為神經(jīng)興奮性增高，如激惹、煩鬧、睡眠不安、夜間啼哭，汗多且與室溫?zé)o關(guān)，尤其是頭部，刺激頭皮而搖頭擦枕出現(xiàn)枕禿。上述非特異性癥狀可作為臨床早期診斷的參考依據(jù)。骨骼改變不明顯，骨骼X線可正常，或鈣化帶稍模糊，血清25-(OH)D3下降，PTH升高，血鈣濃度正常或稍低，血磷降低，堿性磷酸酶正?；蛏愿?，此期可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，若未經(jīng)適當(dāng)治療，可發(fā)展為激期。
2．激期除初期癥狀外，主要表現(xiàn)為骨骼改變和運動功能發(fā)育遲緩。
(1)骨骼病變
1)頭部：因小兒身體各部骨骼的生長速度隨年齡不同而異，故不同年齡有不同骨骼表現(xiàn)。①顱骨軟化：是佝僂病最早出現(xiàn)的體征，主要見于6個月以內(nèi)嬰兒，檢查者用雙手固定嬰兒頭部，指尖稍用力壓顳部或枕骨中央部位時，可有壓乒乓球樣的感覺，故稱“乒乓頭”。＜3個月的低出生體重兒近骨縫周圍顱骨軟化為正?，F(xiàn)象。②方顱：多見于8～9個月以上的嬰兒，額骨和頂骨雙側(cè)骨樣組織增生呈對稱性隆起形成“方盒狀”頭形(從上向下看)，嚴(yán)重時呈鞍狀或十字狀頭形，方顱應(yīng)與前額寬大的頭形區(qū)別。③前囟閉合延遲：嚴(yán)重者可遲至2～3歲，頭圍也較正常增大。④乳牙萌出延遲：可遲至10個月甚至1歲多方出牙，3歲才出齊，有時出牙順序顛倒，或牙釉質(zhì)發(fā)育差，易患齲齒，甚至可影響到恒牙鈣化。恒牙的門齒、犬齒和第一磨牙常表現(xiàn)為釉質(zhì)發(fā)育差。
2)胸部：改變多見于1歲左右嬰兒。①肋骨串珠：又稱佝僂病串珠(rachiticrosary)，肋骨和肋軟骨交界處因骨樣組織堆積膨大而形成鈍圓形隆起，以兩側(cè)第7～10肋最明顯，上下排列如串珠狀，因膨大的肋軟骨也向胸腔內(nèi)隆起而壓迫肺組織，故患兒易患肺炎。②雞胸及漏斗胸：由于肋骨骺部內(nèi)陷，以至胸骨向前突出，形成雞胸；如胸骨劍突部向內(nèi)凹陷，則形成漏斗胸。③肋膈溝：由于膈肌附著處的肋骨受牽拉而內(nèi)陷形成的一道橫溝，又稱郝氏溝(Harrisongroove)，臥位時尤其明顯。上述胸廓病變均會不同程度影響呼吸功能，并發(fā)呼吸道感染，甚至肺不張。
3)四肢：①佝僂病手、足鐲：多見于6個月以上的患兒。手腕、足踝部可形成鈍圓形環(huán)狀隆起。②下肢畸形：見于能站立或行走的1歲左右嬰兒。由于骨質(zhì)軟化與肌肉關(guān)節(jié)松弛，小兒雙下肢因負(fù)重可出現(xiàn)股骨、脛骨、腓骨彎曲，形成嚴(yán)重膝內(nèi)翻(“O”型)或膝外翻(“X”型)畸形。長骨可發(fā)生青枝骨折。正常1歲以內(nèi)小兒亦可有生理性彎曲和輕微的姿勢變化，如足尖向內(nèi)、或向外等，以后會自然矯正，須予以鑒別。
4)脊柱：患兒在會坐和站立后，因韌帶松弛可致脊柱后凸畸形，嚴(yán)重患兒可伴有骨盆畸形，造成生長遲緩，女孩成年后懷孕可造成難產(chǎn)。
(2)肌肉改變：由于低血磷所致肌肉中糖代謝障礙，引起全身肌肉松弛、乏力、肌張力降低，坐、立、行等運動功能發(fā)育落后，腹肌張力低下、腹部膨隆如蛙腹。
(3)其他：重癥患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩，表情淡漠，語言發(fā)育落后，條件反射形成緩慢；免疫力低下，易合并感染及貧血。
(4)血生化及骨X線改變：此期生化檢測除血清鈣稍低外，其余指標(biāo)改變更加顯著；X線長骨片顯示骨骺端鈣化帶消失，呈杯口狀、毛刷狀改變，骨骺軟骨帶增寬(＞2mm)，骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄，可有骨干彎曲畸形或青枝骨折，骨折可無臨床癥狀。
3．恢復(fù)期患幾經(jīng)足量維生素D治療后臨床癥狀和體征逐漸減輕、消失；血清鈣、磷濃度數(shù)天內(nèi)恢復(fù)正常，堿性磷酸酶約需1～2個月降至正常水平；骨骼X線影像在治療2～3周后有所改善，出現(xiàn)不規(guī)則的鈣化線，以后鈣化帶致密增寬，骨質(zhì)密度逐漸恢復(fù)正常。
4．后遺癥期少數(shù)重癥佝僂病可殘留不同程度的骨骼畸形或運動功能障礙，多見于＞2歲的兒童。臨床癥狀消失，血生化正常，骨骼X線攝片干骺端病變消失。
【診斷】
根據(jù)維生素D攝入不足或日光照射缺乏史，佝僂病的臨床癥狀和體征，結(jié)合血生化及骨骼X線檢查可做出診斷。血清鈣正?；蚪档?，血磷＜40mg/dl，血清堿性磷酸酶＞500IU/dl(正常兒童＜200IU/dl)，尿cAMP濃度升高。25-(OH)D3是維生素D3在血漿中的主要存在形式，其正常值為25～125nmol/L(10～50ng/ml)，佝僂病早期血清25-(OH)D3即明顯降低，維生素D3治療時則升高，當(dāng)＜8ng/ml時可診斷本病，是可靠的診斷指標(biāo)。但一般醫(yī)院無條件進行該項檢測，因此，多以血生化及骨骼X線檢查進行診斷。
【鑒別診斷】
本病需與以下疾病鑒別。
1．先天性甲狀腺功能低下生后2～3個月開始出現(xiàn)甲狀腺功能不足現(xiàn)象，并隨月齡增大癥狀日趨明顯，如生長發(fā)育遲緩、體格明顯矮小、出牙遲、前囟大而閉合晚、腹脹等，與佝僂病相似，但患兒智能低下，有特殊面容，血清TSH、T4測定可資鑒別。
2．軟骨營養(yǎng)不良本病頭大、前額突出、長骨骺端膨出、胸部串珠、腹大等與佝僂病相似，但四肢及手指短粗，五指齊平，腰椎前突、臀部后突。骨骼X線可見特征性改變，如長骨粗短彎曲，干骺端變寬，呈喇叭口狀，但輪廓光整，部分骨骺可埋入擴大的干骺端中。
3．與其他病因所致的佝僂病的鑒別(下表)
(1)家族性低磷血癥：本病多為X連鎖遺傳病，其有關(guān)基因已定位于Xp22．1-p22．2，少數(shù)為常染色體隱性遺傳，也有散發(fā)病例，原發(fā)缺陷為腎小管重吸收磷和25-(OH)D3羥化過程障礙。佝僂病癥狀多發(fā)生在1歲以后，2～3歲后仍有活動性佝僂病表現(xiàn)。血鈣多正常，血磷明顯降低，尿磷增加。對常規(guī)治療劑量維生素D無效，需同時口服磷，且每日需給維生素D30．05～0．25μg，或1，25(OH)2D30．5～1．5μg/d。
(2)遠(yuǎn)端腎小管酸中毒：為遠(yuǎn)曲小管泌氫不足，大量鈉、鉀、鈣從尿中丟失，導(dǎo)致繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，骨質(zhì)脫鈣及佝僂病癥狀，且維生素D療效不顯著?；純汗趋阑蚊黠@，身材矮小，代謝性酸中毒，多尿，堿性尿(尿pH＞6)，血鈣、磷、鉀均低，血氯高，且伴低鉀癥狀。
(3)維生素D依賴性佝僂?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，分兩型：Ⅰ型為腎臟1-羥化酶缺陷，致25-(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-(OH)2D3過程發(fā)生障礙，血中25-(OH)D3濃度增高；Ⅱ型為靶器官1，25-(OH)2D3受體缺陷，血中1，25-(OH)2D3濃度增高。兩型在臨床上均表現(xiàn)為重癥佝僂病，血清鈣、磷顯著降低，堿性磷酸酶明顯升高，并繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進。Ⅰ型患兒可有高氨基酸尿癥；Ⅱ型患兒的一個重要特征為脫發(fā)。
(4)腎性佝僂?。合忍旎蚝筇煸蛩碌穆阅I功能障礙均會導(dǎo)致血鈣低，血磷高等鈣磷代謝紊亂；甲狀旁腺功能繼發(fā)性亢進使骨質(zhì)普遍脫鈣，骨骼呈佝僂病改變。體征多于幼兒后期逐漸明顯，形成侏儒狀態(tài)。
【治療】
目的在于控制病情活動、防止骨骼畸形。
1．維生素D制劑①口服法：維生素D每日50～150μg，或1，25-(OH)2D30．5～2．0μg，視臨床和X線骨片改善情況于2～4周后改為維生素D預(yù)防量(每日10μg)。需大量長期服用維生素D制劑時，不宜用魚肝油，以防維生素A中毒。②突擊療法：重癥佝僂病、或無法口服者可一次肌肉注射維生素D37500～15000/μg，2～3個月后口服預(yù)防量。治療一個月后應(yīng)復(fù)查療效，如臨床表現(xiàn)、血生化檢測和骨骼X線改變無恢復(fù)征象，應(yīng)與維生素D依賴性佝僂病鑒別。
2．鈣劑維生素D治療期間應(yīng)同時補充鈣劑。
3．對已有嚴(yán)重骨骼畸形的后遺癥期患兒應(yīng)加強體格鍛煉，可采用主動或被動運動方法矯正。胸部畸形可作俯臥位抬頭展胸運動。下肢畸形可作肌肉按摩(O形腿按摩外側(cè)肌，X形腿按摩內(nèi)側(cè)肌)，增加肌張力，以糾正畸形。嚴(yán)重骨骼畸形可考慮外科手術(shù)矯治。
【預(yù)防】
1．充足的日光照射即可保證體內(nèi)的25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3濃度正常。因此，孕婦應(yīng)多作戶外運動，飲食應(yīng)含豐富的維生素D、鈣、磷和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，防止胎兒官內(nèi)維生素D儲存不足。
2．處于生長發(fā)育高峰的嬰兒應(yīng)采取綜合性預(yù)防措施，即保證一定時間的戶外活動和給予預(yù)防量的維生素D和鈣劑并及時添加輔食。新生兒生后2周應(yīng)每日給予預(yù)防劑量維生素D10μg，至2歲；夏季目光充足、戶外活動多，可暫停服用或減量。早產(chǎn)兒、低出生體重兒或雙胎每日應(yīng)給予維生素D20μg，3個月后改預(yù)防劑量。
