近日，關(guān)于他汀新增糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的舊聞?dòng)直荒承┟襟w當(dāng)作新鮮事翻出來傳播。與某篇聲稱服用ARB類藥物增加胃腸不良反應(yīng)的新聞一樣，只追求聳動(dòng)不講究客觀。除了給患者和部分臨床醫(yī)師增加困惑外，看不出有什么真正的新聞價(jià)值。然而正確的內(nèi)容仍然需要被廣泛傳播，甚至有必要“年年講、月月講、天天講”。為此，《門診》特別邀請(qǐng)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平教授，圍繞他汀類藥物與新發(fā)糖尿病之間的關(guān)系進(jìn)行梳理，期望能夠讓真實(shí)準(zhǔn)確的信息得以傳遞，讓他汀類藥物惠及更多患者。
他汀類藥物致血糖異常研究回顧
他汀類藥物，即 3-羥-3 甲戊二酰輔酶 A(HMG-CoA) 還原酶抑制劑，為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。自上世紀(jì)80年代開始，成為防治冠心病和抗動(dòng)脈粥樣硬化方面的主要藥物。其主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，達(dá)到預(yù)防和治療心血管疾?。ㄈ绺吣懝檀佳Y、冠心?。┑哪康?。國內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品主要有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀等。
部分臨床試驗(yàn)及病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)，有個(gè)別種類的他汀類藥物可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。截至2012年4月6日，WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫顯示，我國曾上市過的8個(gè)他汀類藥物中，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應(yīng)共計(jì)2540例次。2014年，JACC上發(fā)表1篇針對(duì)他汀潛在新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果，該研究對(duì)15,056例初始無糖尿病的冠心病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)伴有0～1個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，在高劑量他汀組4407例中有142例、低劑量他汀組4418例中有148例新發(fā)糖尿?。换€時(shí)伴有2～4個(gè)危險(xiǎn)因素的患者中，在高劑量組3128例患者中有448例、低劑量組3103例患者有368例新發(fā)糖尿病[1,2]。該結(jié)果提示大劑量他汀治療所致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于低劑量他汀，且風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量呈正相關(guān)性；2015年，一項(xiàng)男性代謝綜合征試驗(yàn)研究也證實(shí)了相似結(jié)果，即他汀致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有劑量依賴性。該研究納入8749例年齡為45～73歲無糖尿病男性患者，隨訪6年，在2142例服用他汀患者中625例診斷為糖尿病，他汀所致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到46％。在調(diào)整年齡、性別等相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，他汀治療與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.46；大劑量辛伐他汀的HR為1.44，小劑量為1.28；大劑量阿托伐他汀HR為1.37[3]。這些研究結(jié)果均提示，在決定應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防時(shí)，選擇合理的劑量是確保安全性的核心。
一項(xiàng)回顧性研究，比較不同他汀類藥物（普伐他汀10 mg/d，阿托伐他汀10 mg/d，匹伐他汀2 mg/d）對(duì)于糖尿病患者HbA1c水平的影響。結(jié)果顯示，普伐他汀40 mg不影響糖尿病患者的HbA1c水平[4]（圖1）。一項(xiàng)針對(duì)不同類型及劑量他汀RCT研究的綜合網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，納入了17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共覆蓋113,394名患者。該研究結(jié)果顯示，普伐他汀40 mg新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于其他的他汀[5]（圖2）。
▲ 圖1. 不同他汀類藥物對(duì)于糖尿病患者HbA1c水平的影響
▲ 圖2. 不同類型及劑量他汀的RCT研究
另外有研究表明，普伐他汀不增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[6]，顯著降低30％的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[7]。顯著改善β細(xì)胞功能，有利于糖尿病患者的血糖控制[8]。
從機(jī)制出發(fā)，他汀類藥物與胰島素敏感性
已有研究表明，他汀類藥物主要通過以下機(jī)制導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的發(fā)生：（1）影響胰島素敏感性及細(xì)胞攝取血糖過程。JUPITER和CORALL研究結(jié)果均顯示，他汀可降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型糖尿病發(fā)病增加。另外有研究證明，釋放至細(xì)胞外液的胰島素，通過激活胰島素受體酪氨酸激酶，增加細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4水平，從而促進(jìn)細(xì)胞攝取血糖。（2）影響β細(xì)胞分泌胰島素。人體內(nèi)LDL，尤其被氧化的LDL可刺激細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能完整性，抑制β細(xì)胞增殖，導(dǎo)致胰島素分泌減少。他汀雖能降低體內(nèi)膽固醇，但其不可忽視的抑制內(nèi)源性膽固醇合成作用會(huì)促使外源性膽固醇激活β細(xì)胞內(nèi)有害的免疫炎癥反應(yīng)，加重β細(xì)胞受損。（3）遺傳基因突變作用促進(jìn)血糖增高。已有研究表明，當(dāng)HMG-COA編碼基因的發(fā)生突變使HMG-CoA還原酶結(jié)構(gòu)或功能受抑制時(shí)，患者體內(nèi)血糖升高。而他汀作為HMG-CoA還原酶抑制劑，其抑制HMG-CoA還原酶的功能很可能是引起新發(fā)糖尿病的機(jī)制之一。
近期，來自中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科發(fā)表的一項(xiàng)研究提示，雖然他汀類藥物會(huì)增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但普伐他汀或許應(yīng)除外。該研究結(jié)果以綜述形式發(fā)表于2016第5期《中華心血管病雜志》，該項(xiàng)研究比較了普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)胰島素敏感性影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可致胰島素敏感性下降和脂聯(lián)素分泌減少，且三者劑量與空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。這表明，他汀可通過降低胰島素敏感性，致使患者出現(xiàn)新發(fā)糖尿病。而普伐他汀可增加患者胰島素敏感性和脂聯(lián)素分泌，該結(jié)論提示普伐他汀不會(huì)增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。另外，當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，辛伐他汀和阿托伐他汀能升高M(jìn)IN6細(xì)胞（屬于β細(xì)胞系）的基礎(chǔ)胰島素分泌；而當(dāng)葡萄糖濃度高時(shí)，兩者不增加胰島素分泌。而普伐他汀沒有明顯影響胰島素分泌。由于辛伐他汀和阿托伐他汀是親脂性他汀，而普伐他汀是水溶性他汀，因此可以推斷親脂性他汀被β細(xì)胞攝取后，通過抑制HMG-CoA還原酶作用，降低了β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放。
FDA聲明：他汀類藥物凈獲益大于微小風(fēng)險(xiǎn)
FDA聲明指出，在他汀說明書中需增加有關(guān)他汀潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平升高。但FDA更強(qiáng)調(diào)，他汀最心血管的益處大于這些微小風(fēng)險(xiǎn)的增加。如何合理應(yīng)用他汀、減少由他汀引起的不良事件，是目前廣受關(guān)注的一個(gè)重要醫(yī)療問題。
總體來說，針對(duì)心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)人群，使用他汀降脂治療、防治心血管事件的策略無需改變，同時(shí)應(yīng)完善監(jiān)測(cè)糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)患者的血糖水平；老年人群中他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比在年輕人群中高，特別是使用對(duì)血糖代謝可能有潛在影響的高劑量或強(qiáng)效他汀類藥物時(shí)，需要注意檢測(cè)血糖變化；而對(duì)于心血管事件低風(fēng)險(xiǎn)或健康人群，運(yùn)用他汀治療前應(yīng)進(jìn)行全面分析，合理選擇。
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醫(yī) 師 簡 介
趙水平
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
現(xiàn)任中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科主任、中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所所長。兼任亞太地區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)常務(wù)委員，《中華心血管病雜志》、《中華內(nèi)科雜志》等10余家雜志的編委。
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