上（11）月，德州大學(xué)Jennifer Wargo博士研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)表在《Science》的研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道菌相可以調(diào)控宿主免疫環(huán)境並大幅影響腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法的療效。這個重大的發(fā)現(xiàn)，無疑為癌癥治療提供了一盞明燈，指引出未來癌癥免疫檢查點(diǎn)治療的重要方向。
免疫檢查點(diǎn)療法是近代癌癥治療最重要的發(fā)現(xiàn)，2013年《Science》期刊也將此療法選為當(dāng)年最大的科學(xué)突破。其主要機(jī)制源自於科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞利用某些細(xì)胞膜受體來躲避甚至抑制宿主免疫系統(tǒng)的活化。
而免疫檢查點(diǎn)藥物，就是能阻斷此受體的功能，使宿主免疫系統(tǒng)得以活化，消滅癌細(xì)胞。此療法的優(yōu)點(diǎn)是對病人副作用比傳統(tǒng)化療藥物小，且可針對多種癌癥治療，甚至對某些末期癌癥也具有顯著療效，例如美國前總統(tǒng)吉米卡特的黑色素瘤擴(kuò)散到大腦後，就因Keytruda的治療而奇蹟般的康復(fù)。
目前，F(xiàn)DA核準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有針對CTLA-4的Yervoy；針對PD-1抑制的Keytruda、Opdivo；與針對PD-L1抑制的Tecentriq。Yervoy被批準(zhǔn)用於治療晚期黑色素瘤；Keytruda用於晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌；Opdivo可治療晚期黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌；Tecentriq則用於晚期膀胱癌及非小細(xì)胞肺癌。
然而，免疫檢查點(diǎn)療法病人反應(yīng)率過低，換言之，對大部分的癌癥患者無效。例如Yervoy於臨床治療黑色素癌病人僅有15%的反應(yīng)率，Keytruda或Opdivo的反應(yīng)率也只有20~30%，雖然許多實(shí)驗(yàn)證明，合併其他藥物治療可提升反應(yīng)率，但副作用與費(fèi)用問題也接踵而來。以目前上市的免疫抑制劑一個療程費(fèi)用上看400萬元，遑論合併治療。因此，怎麼讓產(chǎn)品對更多人有效，是當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)藥物的開發(fā)關(guān)鍵。
2014年Antoni Ribas博士的團(tuán)隊(duì)，發(fā)表在《Nature》期刊的研究率先發(fā)現(xiàn)，病患在接受免疫檢查點(diǎn)治療前，如果其腫瘤周圍已有聚集較多的CD8 毒殺型T細(xì)胞，則此病患在接受治療時會有較高的藥物反應(yīng)率與療效。近期的許多研究也證實(shí)，CD8 毒殺型T細(xì)胞聚集，是決定免疫檢查點(diǎn)藥物有效與否的關(guān)鍵。
2015年，Laurence Zitvogel博士的團(tuán)隊(duì)，發(fā)表在《Science》的研究，首度發(fā)現(xiàn)改變小鼠的腸道菌相可使CTLA-4抗體有更好的抑制腫瘤效果。另一篇發(fā)表在《Science》的研究也發(fā)現(xiàn)，不同來源的小鼠對PDL-1抗體有不同的反應(yīng)，探究其原因後發(fā)現(xiàn)，部分來源的小鼠腸道中含有「雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)」的菌叢，而此菌幫助了PDL-1抗體的藥物反應(yīng)率。
Wargo博士更將腸道菌調(diào)控免疫檢查點(diǎn)療效的概念，延伸到人類中。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體治療的黑色素癌病的病人對藥物應(yīng)反應(yīng)率高，相反的「擬桿菌（Bacteroidales）」含量高的病人則應(yīng)答率低。無獨(dú)有偶，另一篇《Science》研究指出，249名接受PD-1抗體治療的肺癌、腎癌與膀胱癌病人後，驚人的發(fā)現(xiàn)，超過27%於治療前或治療期間因感染癥而服用抗生素的病人，都因癌癥快速惡化而過世。深入研究後，發(fā)現(xiàn)病人腸道中的「疣微菌」對PD-1治療扮演重要的角色，而抗生素在去除感染的同時也改變了病患的腸道菌相，嚴(yán)重影響了免疫檢查點(diǎn)藥物的效果。
在中國，每年約有430萬人被診斷出癌癥，每分鐘約七人確診，每年花在癌癥費(fèi)用高達(dá)人民幣1,000億元，因此，中國大陸中科院在今年10月12日宣布，聯(lián)合美、日等12國，預(yù)計五年內(nèi)完成1萬種微生物菌株的基因定序。臺灣目前每年癌癥新發(fā)生人數(shù)約有10萬人，每年醫(yī)療費(fèi)用亦高達(dá)新臺幣845億元，這或許是我們可以研究與努力的方向。
微生物、宿主免疫與癌癥間的關(guān)係，時至今日，科學(xué)家了解的都還只是冰山一角。臺灣有全世界引以為傲的健保系統(tǒng)，方便收集、追蹤病患的腸道菌資料，再加上臺灣實(shí)力堅強(qiáng)的醫(yī)療體系與資訊產(chǎn)業(yè)，相信發(fā)展腸道菌大數(shù)據(jù)生醫(yī)產(chǎn)業(yè)，具有一定的優(yōu)勢。
（本文由鑽石生技投資分析室提供）
