摘 要
目的 探討面肌纖維顫搐（facial myokymia，F(xiàn)M）的臨床特點(diǎn)，并觀察A型肉毒毒素治療該病癥的療效，以期對(duì)該罕見(jiàn)病癥的治療提供臨床借鑒。方法 本文回顧性分析2018年3月-2023年3月于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科運(yùn)動(dòng)障礙門(mén)診就診且診斷為面肌纖維顫搐或面肌蠕動(dòng)的17例患者的臨床資料，并隨訪A型肉毒毒素治療療效。結(jié)果 17例面肌纖維顫搐患者中女性12例，男性5例；平均起病年齡（31.4±9.3）歲，病程1.5個(gè)月~22年不等；17例均為單側(cè)起??；3例面肌纖維顫搐分別與外傷、極度疲勞相關(guān)，余無(wú)明顯誘因；首發(fā)癥狀部位為下眼瞼，顳肌，咬肌；6例進(jìn)展至同側(cè)下面部肌肉，1例累及對(duì)側(cè)下眼瞼；6例伴疼痛；9例有功能影響；12例分別因寒冷、緊張、激動(dòng)或強(qiáng)光刺激加重；1例頭部MRI：右側(cè)島葉異常信號(hào)，考慮先天發(fā)育所致（灰質(zhì)異位?），1例頭部MRI：腦內(nèi)多發(fā)缺血灶。7例病程中服用卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、巴氯芬及尼麥角林癥狀可緩解；4例無(wú)療效；6例未用藥；10例BTX-A注射治療，平均起效時(shí)間（5±2.7）d，平均達(dá)最佳療效（8.5±4.9）d，平均改善率（78.5±15.8）%，平均維持時(shí)間（7.1±2.9）月；患者注射BTX-A后焦慮情緒及疼痛均緩解；5例規(guī)律接受BTX-A注射治療，平均維持時(shí)間（6.3±3.4）月，平均改善率（85±13.7）%。結(jié)論 面肌纖維顫搐為罕見(jiàn)病癥，缺乏有效治療共識(shí)，A型肉毒毒素注射是一種安全、有效的治療方法，多種局灶性肌張力障礙的一線治療手段，基于文獻(xiàn)中少數(shù)病例報(bào)道以及我們的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，推薦局部注射A型肉毒毒素對(duì)癥治療。
面肌纖維顫搐（facial myokymia，F(xiàn)M）又稱(chēng)面肌蠕動(dòng)、面肌顫搐，是一種罕見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)。該病最早由Bernhardt于1902年首次提出，隨后在1961年Oppenheim和1928年Kino報(bào)道的多發(fā)性硬化癥患者中，發(fā)現(xiàn)面部肌肉持續(xù)性顫搐呈波浪狀起伏，命名為面肌纖維顫搐，術(shù)語(yǔ)沿用至今。臨床表現(xiàn)為面部肌纖維持續(xù)或發(fā)作性、不自主、波浪樣起伏，涉及單個(gè)或多個(gè)面部肌肉，單側(cè)面肌受累多見(jiàn)，“worm-like”蠕蟲(chóng)樣表現(xiàn)生動(dòng)描述該病特征。臨床醫(yī)生對(duì)該病癥關(guān)注較少，且易與其他幾種面部運(yùn)動(dòng)障礙，例如面肌痙攣、面癱后面肌聯(lián)帶動(dòng)作、面部抽搐、面部肌張力障礙相混淆，需注意鑒別。面肌纖維顫搐可影響尤其女性患者的社會(huì)交往和工作，時(shí)常處于焦慮狀態(tài)，迫切希望緩解該局部癥狀，A型肉毒毒素（botulinum toxin A，BTX-A）已廣泛用于局灶性運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療，癥狀改善顯著。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該病研究較少，本研究總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科運(yùn)動(dòng)障礙門(mén)診17例FM患者的臨床資料，并對(duì)10例注射A型肉毒毒素患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，以提高醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和理解，并期望對(duì)治療該病癥提供借鑒。
1 資料與方法
1.1 研究對(duì)象
本文回顧2018年3月-2023年3月于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科運(yùn)動(dòng)障礙門(mén)診：臨床檢查中，患者異常面部運(yùn)動(dòng)呈重復(fù)和波浪起伏，運(yùn)動(dòng)障礙組專(zhuān)家評(píng)估后診斷為面肌纖維顫搐或面肌蠕動(dòng)的17例患者。本研究為回顧性隊(duì)列研究，并獲得北京協(xié)和醫(yī)院中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：JS-2211），所有患者均簽署知情同意書(shū)。
1.2 研究方法
1.2.1 臨床資料收集
性別、起病年齡、病程、首發(fā)部位、誘因、是否進(jìn)展，疼痛、累及部位、功能影響、加重因素、頭部MRI、藥物治療及療效（見(jiàn)表1）。
1.2.2 A型肉毒毒素治療
美國(guó)BOTOX? 100 U/支或我國(guó)衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所A型肉毒毒素（CBTX-A）100 U/支。注射部位和劑量遵循個(gè)體化治療原則，根據(jù)病變累及部位、嚴(yán)重程度確定。徒手注射面部責(zé)任?。ㄑ圯喸鸭 D肌、顴大肌、翼內(nèi)肌、翼外肌和咬肌等）；一般治療原則：1.25 U~5 U每點(diǎn)，單個(gè)靶肌肉總劑量10 U~50 U不等；癥狀復(fù)發(fā)再次注射，時(shí)間間隔應(yīng)大于3個(gè)月；所有患者在A型肉毒毒素治療前簽署書(shū)面知情同意書(shū)。
1.2.3 肉毒毒素治療隨訪與療效評(píng)價(jià)
劑量、起效時(shí)間、高峰（達(dá)最佳療效時(shí)間）、改善率、維持時(shí)間、疼痛/情緒、不良反應(yīng)、注射次數(shù)/療效；采用改良全球臨床改善量表（GCI）患者自評(píng)：0=無(wú)效，1=輕度改善（10%~30%），2=中度改善（40%~60%），3=嚴(yán)重程度和功能顯著改善（70%~100%），通過(guò)電話隨訪患者。
2 結(jié)果
2.1 一般資料
17例面肌纖維顫搐患者中女性12例，男性5例；平均起病年齡（31.4±9.3）歲，病程1.5個(gè)月~22年不等（見(jiàn)表1）。
2.2 臨床特點(diǎn)
17例均為單側(cè)起病，發(fā)作性癥狀，每次持續(xù)幾十秒~數(shù)分鐘，可自行緩解，一日內(nèi)發(fā)作數(shù)十次；3例面肌纖維顫搐分別與外傷、極度疲勞相關(guān)，余無(wú)明顯誘因；首發(fā)癥狀部位為下眼瞼，顳肌，咬肌；6例進(jìn)展至同側(cè)下面部肌肉，1例累及對(duì)側(cè)下眼瞼；6例伴疼痛；9例有功能影響；12例分別因寒冷、緊張、激動(dòng)或強(qiáng)光刺激可加重；1例頭部MRI：右側(cè)島葉異常信號(hào)，考慮先天發(fā)育所致（灰質(zhì)異位?），另1例頭部MRI：腦內(nèi)多發(fā)缺血灶（見(jiàn)表1）。
2.3 藥物治療
7例病程中服用卡馬西平，奧卡西平，苯妥英鈉，巴氯芬及尼麥角林癥狀可部分緩解；4例無(wú)療效；6例未用藥（見(jiàn)表1）。
2.4 BTX-A注射治療隨訪
10例BTX-A治療電話隨訪：注射BOTOX?或CBTX-A，單次注射劑量25 U~100 U不等，平均起效時(shí)間（5±2.7） d，平均達(dá)最佳療效（8.5±4.9）d，平均改善率（78.5±15.8）%，平均維持時(shí)間（7.1±2.9）月；患者注射BTX-A后焦慮情緒及疼痛均緩解；5例規(guī)律接受BTX-A注射治療，平均維持時(shí)間（6.3±3.4）月，平均報(bào)告癥狀改善（85±13.7）%，每次改善率大致相同，未產(chǎn)生BTX-A療效減退的情況；無(wú)BTX-A注射不良反應(yīng)（見(jiàn)表2）。
3 討論
面肌纖維顫搐是一種罕見(jiàn)病癥，特征為面肌纖維快速波浪狀起伏似蠕動(dòng)，目前尚未明確其病因和致病機(jī)制，無(wú)有關(guān)患病率和發(fā)病率的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道。既往病例報(bào)道表明，F(xiàn)M發(fā)作是其他病變的表現(xiàn)，如多發(fā)性硬化癥、腦干占位、格林-巴利綜合征、電壓門(mén)控鉀通道（VGKC） 自身抗體及ADCY5基因缺陷等。腦干顱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核控制頭面部肌肉運(yùn)動(dòng)，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)，面神經(jīng)核是面部肌肉運(yùn)動(dòng)重要控制中心，負(fù)責(zé)面部表情和運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)。1974年Sethi等提出皮質(zhì)腦干束病變累及腦干面神經(jīng)核周?chē)蛎嫔窠?jīng)走行，導(dǎo)致面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支傳導(dǎo)阻滯可能是FM的發(fā)病機(jī)制。面神經(jīng)支配眼瞼肌纖維顫搐最常見(jiàn)，通常是自限性顫搐，病例報(bào)道與顱腦病變相關(guān)：4例多發(fā)性硬化，2例顱內(nèi)腦腫瘤，1例三叉神經(jīng)鞘瘤（眨眼反射通路）。三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支支配的肌纖維顫搐既往報(bào)道與腦干腫瘤、三叉神經(jīng)痛相關(guān)，2003年Mancias等報(bào)道1例12歲女孩，上呼吸道感染后出現(xiàn)異常下頜運(yùn)動(dòng)，EMG示左側(cè)咬肌，顳肌肌顫搐，頭部MRI無(wú)異常；2022年Arpan等首次報(bào)道了1例慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）-Sj?gren重疊綜合征的24歲女性，雙側(cè)三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支支配的咬肌和顳肌纖維顫搐。本研究報(bào)道10例三叉神經(jīng)支配的咬肌和顳肌肌顫搐目前僅有單側(cè)表現(xiàn)。影響顱神經(jīng)核及顱神經(jīng)走行的病變，可導(dǎo)致其支配的肌肉出現(xiàn)肌纖維顫搐，單個(gè)顱神經(jīng)支配肌肉孤立出現(xiàn)或多個(gè)顱神經(jīng)支配肌肉同時(shí)出現(xiàn)。本研究報(bào)道10例FM患者頭部MRI雖未見(jiàn)脫髓鞘，占位等特異性征象，但不能完全排除顱神經(jīng)核的核上性去神經(jīng)支配，或是否與其走行神經(jīng)纖維病變相關(guān)。與以往的研究結(jié)論一致，女性和寒冷是面肌纖維顫搐的易感和加重因素，寒冷刺激會(huì)引起神經(jīng)興奮性的改變，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞過(guò)程中的神經(jīng)沖動(dòng)出現(xiàn)紊亂，此外，寒冷刺激還會(huì)引起肌肉和血管收縮，從而影響面部肌肉的正常運(yùn)動(dòng)。緊張也可引起神經(jīng)興奮性的改變，導(dǎo)致面部肌肉過(guò)度收縮，加重面部運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。目前尚不清楚女性易感原因，一項(xiàng)心因性面部運(yùn)動(dòng)障礙研究結(jié)果表明，91.8%為女性患者，考慮女性可能更容易受到精神壓力和情緒波動(dòng)的影響，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的功能紊亂。
2018年Collazo等回顧1996年-2015年梅奧診所確診為多發(fā)性硬化出現(xiàn)FM 28例患者，未描述面肌顫搐部位，研究結(jié)果表明經(jīng)皮質(zhì)類(lèi)固醇、卡馬西平、巴氯芬治療癥狀可得到緩解，本研究7例服用卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、巴氯芬/尼麥角林癥狀緩解。2000年Sedano等報(bào)告了 2 例多發(fā)性硬化伴單側(cè)持續(xù)性FM 1個(gè)月，在接受BTX-A注射后癥狀完全消失。2012年Habek等報(bào)告1例多發(fā)性硬化合并FM女性患者經(jīng)甲潑尼松龍靜脈注射治療無(wú)效，后分別在上下眼瞼、臉頰、下頜各注射2.5 U BTX，癥狀在10 d內(nèi)完全緩解。本研究10例患者4例因擔(dān)心藥物治療可能產(chǎn)生的副作用，未使用藥物治療，4例服用馬卡西平、巴氯芬、硫必利及阿立哌唑無(wú)明顯療效，2例服用巴氯芬部分緩解，選擇BXT-A局部注射治療，1.25 U或5 U每點(diǎn)，下眼瞼、顴大肌、顳肌、咬肌以及下面部其它肌肉，根據(jù)癥狀累及肌肉單次注射25 U~100 U不等，報(bào)告10例癥狀均有改善，平均起效時(shí)間（5±2.7）d，平均達(dá)最佳療效（8.5±4.9）d，平均改善率（78.5±15.8）%，平均維持時(shí)間（7.1±2.9）月，7例張口困難完全消失，5例疼痛癥狀緩解。BTX-A已成功用于治療各種局灶性肌張力障礙，療效顯著、副作用少，以往病例報(bào)道及本研究結(jié)果均顯示對(duì)BTX-A注射的良好療效。在FM的治療中，BTX-A通過(guò)作用于神經(jīng)肌肉接頭處，抑制乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，松弛肌肉，從而達(dá)到減輕或消除面部肌肉運(yùn)動(dòng)障礙的效果，治療劑量通常不會(huì)影響遠(yuǎn)隔肌肉的功能。BTX-A 的鎮(zhèn)痛作用在1985 年Tsui等對(duì)治療頸肌張力障礙的研究中首次報(bào)道，最初僅認(rèn)為疼痛緩解與肌肉過(guò)度收縮或顫搐癥狀改善相關(guān)，隨后大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究充分揭示BTX-A可通過(guò)抑制外周神經(jīng)遞質(zhì)或炎癥介質(zhì)的釋放緩解疼痛。BTX-A作用可逆，一旦BTX-A被完全代謝，療效也會(huì)隨即消退。因此，BTX-A注射通常需要重復(fù)進(jìn)行，本研究5例患者多次BTX-A注射治療，平均維持時(shí)間（6.3±3.4）月，平均報(bào)告癥狀改善（85±13.7）%，每次改善率大致相同；最長(zhǎng)病程11年，反復(fù)注射達(dá)10次，尚未出現(xiàn)BTX-A療效下降及失效的情況。與以往報(bào)道一致，本研究BTX-A治療10例患者焦慮抑郁情緒得到改善，BTX-A改善情緒的機(jī)制目前尚不清楚，研究者提出一些假說(shuō)和可能的機(jī)制，一方面認(rèn)為可以通過(guò)減少面部肌肉張力，緩解患者的面部癥狀、身體緊張感和疼痛感，減少社交尷尬，從而減輕焦慮抑郁癥狀；另一方面認(rèn)為BTX-A使面部肌肉松弛，從而減少三叉神經(jīng)對(duì)腦干和杏仁核的感覺(jué)輸入。BTX-A顯著改善各種局灶性面部運(yùn)動(dòng)功能障礙，是一種安全有效的治療方法，應(yīng)始終予以考慮，尤其是當(dāng)FM持續(xù)存在且患者無(wú)法耐受皮質(zhì)類(lèi)固醇、卡馬西平及巴氯芬等藥物治療時(shí)。BTX-A靶肌肉注射，因維持效果各不相同，根據(jù)臨床實(shí)際情況重復(fù)注射，間隔周期至少3個(gè)月。本研究局限性在于樣本量較少，未深究病因?qū)W相關(guān)證據(jù)；缺少單次注射節(jié)點(diǎn)對(duì)規(guī)律注射BTX-A患者進(jìn)行整體評(píng)估，其結(jié)論存在一定偏差。
由于文獻(xiàn)中很少報(bào)道FM，因此缺乏治療共識(shí)，肉毒毒素注射是一種安全、有效的治療方法，是多種局灶性肌張力障礙的一線治療手段，基于文獻(xiàn)中少數(shù)病例報(bào)道以及我們的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，推薦使用A型肉毒毒素進(jìn)行局部注射治療。如有明確病因，一方面應(yīng)積極治療原發(fā)病，另一方面可通過(guò)注射肉毒毒素治療緩解FM局部癥狀，減輕患者心理負(fù)擔(dān)，改善抑郁、焦慮情緒。此外，除藥物治療以及肉毒毒素注射治療，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于FM確切手術(shù)治療的證據(jù)，提示臨床醫(yī)師應(yīng)注意與如面肌痙攣等其他面部運(yùn)動(dòng)障礙類(lèi)型相鑒別，以期做好最佳臨床決策。
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