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咳嗽變異性哮喘是指以咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘，是兒童慢性咳嗽的常見原因之一。

一、發(fā)病機制

咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機制目前尚不清楚，目前大多數(shù)學(xué)者認為與典型哮喘發(fā)病機制相似，是一種氣道慢性非特異性炎癥，包括EOS『嗜酸性粒細胞』等多種細胞和細胞組分參與，也涉及由IgE分解導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)性炎癥過程。由于致喘性變應(yīng)原和非致喘性變應(yīng)原的質(zhì)和量不同，以及機體遺傳因素等的個體差異，不同哮喘個體的病理生理變化不同，臨床也呈多樣化。

哮喘的主要病理生理變化為支氣管平滑肌痙攣、氣道黏膜水腫、黏液高分泌，與典型哮喘相比較，咳嗽變異性哮喘之所以僅出現(xiàn)咳嗽而無喘息，主要有以下6種解釋；

1、遺傳因素導(dǎo)致機體反應(yīng)不同，導(dǎo)致咳嗽變異性哮喘患者氣道黏膜下咳嗽感受器的興奮閾值降低，對各種刺激敏感性增高，且比典型哮喘具有更高的致喘閾值。病情發(fā)作時，各種致病因子誘發(fā)支氣管痙攣，而以咳嗽為其突出的臨床表現(xiàn)。

2、氣道炎癥的質(zhì)和量及病理變化程度輕重不同，導(dǎo)致咳嗽變異性哮喘的AHR程度低于典型哮喘。AHR也會出現(xiàn)氣道重塑，表現(xiàn)為氣道上皮下層比正常人增厚，但增厚程度較典型哮喘輕。

3、炎癥優(yōu)勢侵犯部位及深淺不同，即炎性介質(zhì)的化學(xué)刺激和支氣管收縮的物理刺激，均可作用于大氣道的咳嗽受體，咳嗽變異性哮喘主要是大氣道狹窄，所以表現(xiàn)以咳嗽為主。而在缺乏咳嗽受體的小氣道病變，主要癥狀時喘息。

4、有研究者發(fā)現(xiàn)氣道反應(yīng)性增高和咳嗽是由同一感受器刺激所致?？人允歉鞣N刺激物作用于喉、氣管、支氣管黏膜下的咳嗽感受器，興奮信號經(jīng)迷走神經(jīng)傳入延髓的咳嗽中樞，然后通過傳出神經(jīng)作用于效應(yīng)器發(fā)生咳嗽。當氣道存在慢性炎癥或吸入特異性抗原時，局部參與反應(yīng)的細胞所釋放的組胺、緩激肽及各種神經(jīng)肽等炎性介質(zhì)作用于迷走神經(jīng)的末梢感受器，通過軸突反射引起支氣管收縮。當局部支氣管收縮時，刺激了咳嗽感受器，同樣經(jīng)過迷走神經(jīng)引起反射性咳嗽。

5、喘息是氣流通過狹窄的氣道發(fā)生氣流振動所發(fā)出的聲音，顯著的支氣管平滑肌痙攣可引起喘息癥狀，而當氣道狹窄程度尚未達到引起氣道振動時，出現(xiàn)的癥狀以咳嗽為主?？人宰儺愋韵颊咧饕灾夤苎装Y細胞浸潤和上皮細胞損傷為主，咳嗽是氣道炎癥的結(jié)果，是AHR尚未導(dǎo)致喘息癥狀時的表現(xiàn)。

6、神經(jīng)源性氣道炎癥也參與咳嗽變異性哮喘的發(fā)病?？人允荏w包括快適應(yīng)受體和慢適應(yīng)牽張受體和C纖維神經(jīng)末梢。有專家發(fā)現(xiàn)咳嗽變異性哮喘患者的慢性氣道炎癥主要存在于大氣道，大氣道黏膜上皮損傷，迷走神經(jīng)末梢感受器暴露并易激惹，導(dǎo)致上述氣道咳嗽受體閾值較低，喘息閾值較高，受到外界刺激后容易出現(xiàn)咳嗽癥狀而不是喘息癥狀。

二、兒童咳嗽變異性哮喘的危險因素

1、呼吸道病毒感染

病毒感染造成氣道組織損傷，使迷走神經(jīng)纖維暴露，膽堿能神經(jīng)纖維致敏，一旦受刺激可引起支氣管平滑肌反射性增強，引起局部小氣管收縮，收縮刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，可沒有喘息癥狀和體征，成為以咳嗽為主要表現(xiàn)的變異性哮喘。

2、過敏性體質(zhì)

研究證實過敏性鼻炎患者用醋甲膽堿或組胺激發(fā)試驗時約半數(shù)氣道反應(yīng)性高于正常人，認為抗原抗體反應(yīng)所引起的支氣管遲發(fā)型過敏性炎癥是導(dǎo)致本病氣道非特異性反應(yīng)增高的主要原因。此外，父母親有哮喘病史也是咳嗽變異性哮喘患者的遺傳因素之一。

3、空氣污染和被動吸煙

交通相關(guān)的空氣污染和被動吸煙可刺激氣道上皮釋放各種炎性介質(zhì)，如單核-巨噬細胞集落刺激因子、尿中白三烯代謝產(chǎn)物活性、血中白細胞介素-8、IL-10mRNA表達比例的異常等，引起氣道炎癥，造成氣道局部收縮，刺激咳嗽發(fā)作。

此外，咳嗽變異性哮喘高危因素還包括生活環(huán)境，如居室擁擠和飼養(yǎng)寵物，各種變應(yīng)原和物理變化，如花粉、塵螨、化學(xué)刺激物、煙霧及冷空氣刺激或運動等對兒童咳嗽變異性哮喘的發(fā)病均有不良影響。

三．臨床表現(xiàn)

咳嗽變異性哮喘盡管臨床無喘息癥狀，但其咳嗽形式與典型哮喘相同，可由運動、冷空氣、氣候變化或上呼吸道感染誘發(fā)或加重，有些病人也可能繼發(fā)于病毒或支原體感染以后，咳嗽多以清晨及晚間為重，以干咳為主，咳嗦可一年四季反復(fù)發(fā)作，也可能有季節(jié)性，如春季及夏季咳嗽較重，往往持續(xù)時間較長，從幾周到數(shù)年不等。約有40%的人有家族或個人過敏史，既往沒有哮喘史，皮膚過敏原試驗可能陽性。沒有典型哮喘所具有的呼氣性呼吸困難伴喘鳴音的臨床征象，肺部聽診胸部X線檢查，肺功能通常是正常，經(jīng)多種抗生素及鎮(zhèn)咳藥治療無明顯療效。

四、輔助檢查

許多研究表明，咳嗽變異性哮喘患者肺功能和氣道反應(yīng)性的特點與典型哮喘相似，但又有區(qū)別?？揉伦儺愋韵颊叩牡谝幻胗昧魵饬浚‵EV1）/用力肺活量高于哮喘患者，與正常人相比無明顯差別，氣道阻力高于正常人，但明顯低于哮喘患者，呼吸阻力明顯高于正常人，但低于哮喘患者?？人宰儺愋韵颊吆拖颊邭獾婪磻?yīng)閾值和單位時間內(nèi)誘導(dǎo)控制值之差均無明顯差異。

當患者肺功能檢查FEV1≥70%預(yù)計值時，可進一步做支氣管激發(fā)試驗，即吸入一定劑量的組胺或醋甲膽堿，劑量依次遞增，每隔15分鐘測量1次FEV1。當FEV1較吸入前降低20%，計算此時所有激發(fā)劑的累計量，若達到既定的氣道反應(yīng)性指標，可診斷為氣管激發(fā)試驗陽性。FEV1＜70%預(yù)計值提示氣道阻塞時，宜做支氣管舒張試驗，即吸入2%沙丁胺醇霧化液，15分鐘后再測FEV1，若FEV1在吸藥后較吸藥前增加12%以上，則認為是存在可逆性氣道阻塞，不必再行支氣管激發(fā)試驗，以免加重病情。

受試者在試驗前6小時需停止吸入β2受體激動藥，如為口服短效β2受體激動藥需停用12小時，若口服長效β2受體激動藥則需停用48小時。試驗前受試者應(yīng)休息20分鐘，然后再做肺功能檢查。

先測定FEV1，須重復(fù)3次，選擇最佳者為吸藥前FEV1，然后用定量霧化吸入器吸入β2受體激動藥，于平靜呼氣末開始深吸氣，吸氣速度不宜太快，慢慢吸入直至肺總量位后，屏氣5-10秒，然后緩慢呼氣至功能殘氣位，再進行第2次吸入，方法同上。第2次劑量吸入后10分鐘再做FEV1測試，重復(fù)3次，選擇最佳者為吸藥后FEV1。若FEV1的改善率≥12%，為支氣管舒張試驗陽性。

五、診斷標準

咳嗦變異性哮喘的診斷重在排除法。應(yīng)將鑒別診斷放在首位，在兒童因鼻炎、鼻竇炎引起的鼻后滴漏綜合征是慢性咳嗽的常見原因，并應(yīng)注意胃食道反流、支氣管異物、支氣管內(nèi)膜結(jié)核等癥。按照注重病史、檢查從易到難、根據(jù)療效驗證的原則，設(shè)計慢性咳嗽的臨床診斷程序。咳嗽變異性哮喘診斷標準如下：

1、咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作＞1個月，常在夜間（或清晨）發(fā)作，痰少，運動后加重，臨床無感染征象，或經(jīng)長期抗生素治療無效。

2、氣管擴張藥可使咳嗽發(fā)作緩解。

3、過敏史或家族過敏史，氣道呈高反應(yīng)性，變應(yīng)原試驗陽性等可作輔助診斷。

國外學(xué)者報道咳嗽變異性哮喘（CVA）的診斷標準如下。

1、無明顯誘因持續(xù)性咳嗽達2個月以上，運動、遇冷空氣及上呼吸道感染會誘發(fā)其加重。

2、組胺或乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗呈陽性，或者支氣管擴張試驗陽性。

3、使用抗生素和止咳藥均無效，用支氣管解痙藥或者皮質(zhì)類固醇類藥物治療有效。

4、體格檢查無陽性體征。X線胸片正常，肺通氣功能正常，五官科檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

六、鑒別診斷

1、感染后咳嗽

許多病原微生物如百日咳桿菌、結(jié)核桿菌、病毒、肺炎支原體、衣原體等引起的呼吸道感染是兒童慢性咳嗽常見的原因，多見于＜5歲的學(xué)齡前兒童。急性呼吸道感染，咳嗽癥狀持續(xù)超過4周可考慮感染后咳嗽。其機制可能是感染引致氣道上皮的完整性受到破壞和纖毛柱狀上皮細胞的鱗狀化生和持續(xù)的氣道炎癥伴有暫時的AHR。感染后咳嗽的臨床特征和診斷線索有；

① 近期有明確的呼吸道感染史；

② 咳嗽呈刺激性干咳或伴少量白色黏液；

③ 胸片X線檢查無異常；

④ 肺通氣功能正常；

⑤ 咳嗽通常具有自限性；

⑥ 除外引起慢性咳嗽的其他原因；如果咳嗽時間超過8周，應(yīng)考慮其他診斷。

2、上氣道咳嗽綜合征

各種鼻炎、鼻竇炎、慢性咽炎、慢性扁桃體炎、鼻息肉、腺樣體肥大等上氣道疾病可引起慢性咳嗽，既往診斷為鼻后滴漏綜合征，意即鼻腔分泌物通過鼻后孔向咽部倒流引起的咳嗽。美國胸科醫(yī)師協(xié)會建議采用上氣道咳嗽綜合征這一名稱取代鼻后滴漏綜合征。其臨床特點和診斷線索如下：

① 慢性咳嗽伴或不伴咳嗽，咳嗽以清晨或體位改變時為甚，常伴有鼻塞、流涕、咽干，并有異物感、反復(fù)清咽、有咽后壁黏液附著感，少數(shù)患兒訴有頭痛、頭暈、低熱等；

② 檢查鼻竇區(qū)可有壓痛，鼻竇開口處可有黃白色分泌物流出，咽后壁濾泡明顯增生，呈鵝卵石樣，有時可見咽后壁黏液樣物附著；

③ 針對性治療如抗組胺藥和白三烯受體拮抗藥，鼻用糖皮質(zhì)激素等有效；

④ 鼻竇炎所致者，鼻竇X線平片或CT片可見相應(yīng)改變。

3、胃食管反流性咳嗽

胃食管反流在嬰幼兒期是一種生理現(xiàn)象。健康嬰兒胃食管反流性咳嗽發(fā)生率為40%-65%，1-4個月達高峰，1歲時多自然緩解。當引起癥狀和伴有胃食管功能紊亂時就成為疾病，即胃食管反流病。胃食管反流性咳嗽在兒童患病率約15%。胃食管反流性咳嗽臨床特征和診斷線索如下：

① 陣發(fā)性咳嗽，有時劇咳，多發(fā)生于夜間。

② 癥狀大多出現(xiàn)在飲食后，喂養(yǎng)困難。部分患兒伴有上腹部或劍突下不適、胸骨后燒灼感、胸痛、咽痛等。

③ 嬰兒除引起咳嗽外，還可致窒息、心動過緩和背部呈弓形。

④ 可導(dǎo)致患兒生長發(fā)育停滯或延遲。

4、先天性呼吸道疾病

主要見于嬰幼兒，尤其是1歲以內(nèi)。包括先天性氣管食管痿、先天性血管畸形壓迫氣道、喉氣管支氣管軟化和狹窄、支氣管肺囊腫、纖毛運動障礙、縱膈腫瘤等。有研究表明，75%的氣管軟化兒童表現(xiàn)為持續(xù)性咳嗽，其機制可能與氣管軟化阻礙分泌物的排出和末梢支氣管炎性損傷等有關(guān)。本癥常被誤診為哮喘。

5、心因性咳嗽

兒童心因性咳嗽只能在除外抽動性疾病，并且經(jīng)過行為干預(yù)或心理治療后咳嗽得到改善才能診斷；咳嗽特征對心因性咳嗽只有提示作用，不具有診斷作用。心因性咳嗽的臨床特征和轉(zhuǎn)診如下；

① 年長兒多見；

② 日間咳嗽為主，專注于某件事情或夜間休息時咳嗽消失；

③ 常伴有焦慮癥狀；

④ 不伴有器質(zhì)性疾病，并除外引起慢性咳嗽的其他原因。

6、其他病因

⑴ 異物吸入；咳嗽是氣道異物吸入最常見的癥狀，異物吸入是兒童尤其是1-3歲兒童慢性咳嗽的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)有70%的氣道異物吸入患者表現(xiàn)為咳嗽，其他癥狀尚有呼吸音降低、喘息、窒息史等?？人酝ǔ１憩F(xiàn)為陣發(fā)性劇烈嗆咳，也可僅表現(xiàn)為慢性咳嗽伴阻塞性肺氣腫或肺不張，異物一旦進入小支氣管以下部位，可以無咳嗽，即所謂進入“沉默區(qū)”。

⑵ 藥物誘發(fā)性咳嗽：兒童較少使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI），有些腎性高血壓的兒童在使用ACEI如卡托普利后會誘發(fā)咳嗽。其機制可能與緩激肽、前列腺素、P物質(zhì)分泌等有關(guān)。ACEI引起咳嗽通常表現(xiàn)為慢性持續(xù)性干咳，夜間或臥位時加重，停藥3-7天可使咳嗽明顯減輕乃至消失。β腎上腺素受體阻斷藥，如普萘洛爾等可引起支氣管的高反應(yīng)性，故也可能導(dǎo)致藥物性咳嗽。

⑶ 耳源性咳嗽：2%-4%的人群具有迷走神經(jīng)耳支。這部分人群，當中耳發(fā)生病變時，迷走神經(jīng)受到刺激就會引起慢性咳嗽。耳源性咳嗽是兒童慢性咳嗽的一個少見原因。

七、治療

咳嗽變異性哮喘治療原則與典型哮喘治療相同，經(jīng)過規(guī)范治療可達到哮喘的良好控制以至完全控制。應(yīng)堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化的治療原則。主要藥物有糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗藥、支氣管擴張藥、抗過敏及肥大細胞穩(wěn)定藥等。

咳嗽變異性哮喘早期診斷和有效治療將有助于阻止病情發(fā)展為典型哮喘?；颊呓?jīng)及時正確的診斷和治療后，癥狀可完全緩解，1/2-1/3患者發(fā)展成為典型哮喘。由于咳嗽變異性哮喘主要變現(xiàn)為咳嗽而無喘息等癥狀，而咳嗽癥狀又可由多種原因所致，因此，在對咳嗽變異性哮喘病情控制水平進行評價時盡可能建議患者同時用呼氣峰流速儀檢測最大呼氣流量。

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