近日，在胸部腫瘤學(xué)雜志（JTO）上公布的最新研究中，德國默克（Merck KGaA）的在研新藥M7824公布的最新臨床數(shù)據(jù)引起轟動！這是一款在研的雙功能性免疫療法，能同時靶向PD-L1通路和TGF-?通路，有望喚醒和恢復(fù)機體的抗腫瘤反應(yīng)，從而起到控制腫瘤生長的效果。
此次更新的數(shù)據(jù)顯示，在非小細胞肺癌患者群體中，這款創(chuàng)新療法取得了卓越的臨床效果——在PD-L1陽性患者群體（PD-L1不小于1%）中，該新藥的總體緩解率（ORR）達到了37%。而在PD-L1高表達的患者群體（腫瘤細胞PD-L1表達≥80%中，M7824的客觀緩解率（ORR）更是高達85.7%！
M7824橫空出世！魚與熊掌可兼得！
國家腫瘤研究中心(NCI)和約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院(JHMI)兩組獨立工作的研究人員開發(fā)了一種藥物
提高應(yīng)答率，甚至有望適應(yīng)對常規(guī)免疫療法無效的腫瘤！
這個方法叫
該方法使用的藥物Bintrafusp alfa，也就是大名鼎鼎的M7824，是德國默克公司研發(fā)的一種雙功能抗體蛋白，意味著一個藥物可以同時有兩個靶點，能同時拮抗TGFβ與PD-L1，這樣就會極大地提升藥物的有效率，并降低聯(lián)合用藥的副作用。它長這個樣子：
M7824是由人IgG 1組成的雙功能蛋白抗PD-L1抗體通過接頭與兩個TGF-β受體II分子融合
M7824或可比作是第二代PD-1！
這個藥物在臨床前動物實驗的有效率是100%！
全部的試驗動物都產(chǎn)生治療應(yīng)答！
我們都知道近兩年免疫檢查點抑制劑已經(jīng)在各類實體腫瘤的治療中取得了令人印象深刻的成績，然而，不幸的是，對這種治療響應(yīng)的幸運兒僅有20%，大部分的患者只能與“治愈”的希望失之交臂。
為了讓更多的患者對這些免疫療法產(chǎn)生響應(yīng)，很多試驗正在評估抗PD-1 / PD-L1藥物與其他免疫療法的結(jié)合。但是，這些聯(lián)合策略具有局限性，包括累加毒性等。
M7824雙功能抗體代表了一種新興且令人興奮的新治療策略，這種藥物可能完美的規(guī)避傳統(tǒng)免疫療法的局限性。暨達到雙藥連用的效果，而不產(chǎn)生更多的副作用，可謂是一箭雙雕，魚與熊掌可兼得。
M7824（MSB0011359C）是一種創(chuàng)新的雙功能融合蛋白，由針對PD-L1的人IgG1單克隆抗體組成，融合至TGFβ受體II（TGF-βRII）的胞外域，以充當(dāng)TGFβ“陷阱”。M7824的抗PD-L1部分其實就是已經(jīng)獲批的免疫檢查點抑制劑avelumab（巴文西亞），該藥物已在多個國家/地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌；在美國已被批準(zhǔn)用于治療在鉑-或-鉑類藥物治療期間或之后進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；與奧西替尼英文聯(lián)合一線治療晚期腎細胞癌。
臨床前研究已經(jīng)證實了PD-L1和TGFβ途徑之間可能存在互補相互作用，還顯示出M7824（而非抗PD-L1抗體）具有逆轉(zhuǎn)癌細胞的間充質(zhì)化和增強對化療反應(yīng)的能力，它的雙重抑制可增強抗腫瘤活性。重要的是，在腫瘤微環(huán)境中同時靶向PD-L1和TGFβ對那些免疫排斥和免疫冷腫瘤也有效果。
廣譜抗癌新星！對多種實體瘤有效！
01
PD-L1≥80%，肺癌有效率高達85.7%
在本次更新的肺癌數(shù)據(jù)是基于NCT02517398Ⅰ期臨床試驗，納入的80例晚期非小細胞肺癌患者先前都接受過鉑類輔助或新輔助化療，結(jié)果顯示，總的客觀緩解率（OR）為21.3％（n = 17/80），其中500 mg劑量和1200 mg劑量，ORR分別為17.5％（n = 7/40）和25.0％（n = 10/40）。
值得一提的是在1200 mg劑量下，PD-L1陽性患者客觀緩解率達到36.0％（n = 10/27），而對于PD-L1強表達（腫瘤細胞表達≥80％）的患者的客觀緩解率高達85.7％（n = 6/7）。
這張圖也很清晰的展示了派姆單抗兩項研究中的有效率（左）和M7824的對比。
02
廣譜抗癌新星，首次人體試驗證實對多種實體瘤有效！
除了非小細胞肺癌，這款抗癌新藥像PD-1一樣，顯示出廣譜的抗癌潛力，在首次人體試驗的I期臨床研究中(NCT02517398)，納入19名晚期實體瘤患者接受了每三周1次，3次或10次20mg/kg的M7824，直至病情進展或不可接受的毒副反應(yīng)。
根據(jù)RECIST v1.1，與基線相比腫瘤病灶的最大變化
結(jié)果顯示，M7824在所有劑量水平中均有療效！
包括一例完全緩解的宮頸癌，兩個持久的持久緩解的胰腺癌和肛門癌，一例部分緩解宮頸癌，兩例病情穩(wěn)定（胰腺癌；類癌），以及先前進展的晚期腫瘤治療后出現(xiàn)縮小的病例（脊索瘤）。有趣的是，完全緩解的子宮頸癌和部分緩解的肛門癌均為HPV陽性，而部分緩解的胰腺癌患者存在錯配修復(fù)缺陷。
1、宮頸癌患者達到了確認的持續(xù)完全應(yīng)答（完全緩解就是影像學(xué)檢查所有病灶都消失了）！
49歲HPV感染陽性的女性轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，在接受順鉑/紫杉醇后加貝伐單抗治療，隨后病情進展，出現(xiàn)兩個病理性擴大的縱隔淋巴結(jié)（圖左側(cè)箭頭）。入組M7824的臨床試驗后，在用藥7.5個月后奇跡出現(xiàn)，CT掃描顯示達到完全緩解，在13個月的再次掃描仍未發(fā)現(xiàn)病灶，證明反應(yīng)是持久的（圖的右側(cè)）。CEA持續(xù)下降！
圖B證實患者的CEA持續(xù)下降。
2、胰腺癌患者用藥4.5個月后病灶縮小30%！
這位61歲的男性患有局部晚期錯配修復(fù)缺陷型胰腺癌的患者，化療后入組M7824的臨床試驗，治療3個月的CT掃描顯示部分緩解，4.5個月時仍顯示部分緩解（30%），半年后CT掃描顯示病灶竟縮小49%！CEA持續(xù)下降！
圖D證實患者的CEA持續(xù)下降。
此外，M7824也在類癌、絨毛膜瘤等罕見癌癥中顯示出令人鼓舞的治療效果！整體安全可控，下一步擴展隊列的臨床實驗已經(jīng)在進行。全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)將密切關(guān)注，跟蹤報道！想了解詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢。
M7824臨床試驗招募信息！
研究的初步數(shù)據(jù)表明，當(dāng)以1-20mg / kg的劑量施用時，M7824通常具有良好的耐受性，并且表明該藥物可以結(jié)合PD-L1并且還阻斷TGF-β信號傳導(dǎo)，證實了該化合物的臨床活性。此外還發(fā)現(xiàn)M7824可起到持續(xù)的完全反應(yīng)，持續(xù)的部分反應(yīng)。
臨床試驗?zāi)壳叭栽诿绹?，英國，加拿大，澳大利亞，歐洲，韓國，臺灣和日本招收患者。
此外，另一項與該項目相同且開放標(biāo)簽的1期臨床試驗（NCT02699515）也正在進行中，但僅限于日本，臺灣和韓國，并且不再招募。
國立癌癥研究所開展的2期臨床試驗（NCT03315871）也將評估M7824作為聯(lián)合治療的效果。該試驗的目的是驗證Prostvac，CV301和M7824 的組合是否可以誘發(fā)復(fù)發(fā)性前列腺癌患者的抗腫瘤反應(yīng)。該研究將在美國進行，但尚未公開招募患者。
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