關(guān)于經(jīng)典名方研發(fā)中
處方制劑要求的困惑與建議
梅雨,陳仁壽通信作者,施錚,李陸杰
(南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究所,江蘇南京210023)
繼國(guó)家中醫(yī)藥管理局于2018年4月13日發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》(以下簡(jiǎn)稱《目錄》)的通知以后,2018年5月29日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》)的公告(2018年第27號(hào))?近一年多來(lái)國(guó)內(nèi)許多藥企單獨(dú)或聯(lián)合高校和科研單位的相關(guān)專家積極開(kāi)展研發(fā)工作,取得了一系列的階段性成果,然而工作中均存在不同的困惑,甚至影響研發(fā)進(jìn)度?特別是《規(guī)定》的第三條規(guī)定實(shí)施簡(jiǎn)化注冊(cè)審批的經(jīng)典名方制劑應(yīng)當(dāng)符合7個(gè)條件,除了要求毒性猛烈的藥物必須排除?藥材須有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和適用范圍有限制三個(gè)方面外,在制備方法?劑型?給藥途徑?功能主治四個(gè)方面均要求須與古籍記載一致?但是古籍所載文字通常較為簡(jiǎn)單,從現(xiàn)代認(rèn)知的角度出發(fā),相關(guān)信息則顯得嚴(yán)重缺失,古代文獻(xiàn)所述與現(xiàn)有國(guó)家相關(guān)規(guī)定及當(dāng)前中西醫(yī)臨床醫(yī)生的常識(shí)通常不符合?因此如果嚴(yán)格按照《規(guī)定》的要求去做,恐怕在實(shí)際工作中難以操作?為此筆者針對(duì)《規(guī)定》中7個(gè)處方條件的困惑提出以下建議?
《目錄》的出臺(tái)經(jīng)過(guò)了反復(fù)論證的過(guò)程,廣泛聽(tīng)取了專家的意見(jiàn)?可以看得出來(lái),正式發(fā)布的《目錄》將原來(lái)含有毒性藥物的處方大部分刪除,但從現(xiàn)有的《目錄》看,一些傳統(tǒng)就認(rèn)為有毒且現(xiàn)代毒理實(shí)驗(yàn)證明有毒性的藥物依舊存在,如半夏在17首經(jīng)典名方中存在,大多并未標(biāo)明是生?熟之品,而生品有毒,現(xiàn)代國(guó)家藥典規(guī)定生品不可以內(nèi)服,“內(nèi)服一般炮制后用”,生品是不可以內(nèi)服的?附子亦屬有毒之品,現(xiàn)代使用附子過(guò)量中毒事件也屢有報(bào)道,但現(xiàn)《目錄》中依舊存在,如真武湯?附子湯?桂枝芍藥知母湯?溫脾湯?小續(xù)命湯?實(shí)脾散?烏藥湯?地黃飲子8個(gè)經(jīng)典名方中均含有附子,可見(jiàn)使用還比較廣泛?再如毒性藥物細(xì)辛,《目錄》中含有該中藥的經(jīng)典名方有當(dāng)歸四逆湯?厚樸麻黃湯?辛夷散?三痹湯?大秦艽湯?清上蠲痛湯等?
這些毒性藥物依舊存在這恐怕也是沒(méi)有辦法的事了,因?yàn)樗麄儗儆诔Ｓ弥兴?/span>,離開(kāi)了這些藥物,一些經(jīng)典名方就無(wú)法存在?何況在中醫(yī)處方中,毒性藥物的使用屬正常現(xiàn)象,不必“談毒色變”,關(guān)鍵是用好用對(duì)?所以《規(guī)定》中第一條“處方中不含配伍禁忌或藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有‘劇毒’‘大毒’及經(jīng)現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味”,其實(shí)并不完全正確,因?yàn)椤赌夸洝分泻羞@些藥物就說(shuō)明一些“有毒”及與現(xiàn)代毒性學(xué)證明有毒的藥味依舊存在,因此存在《目錄》實(shí)際情況與現(xiàn)有規(guī)定不符的現(xiàn)象?故建議改成“處方中不含配伍禁忌或‘劇藥’‘大毒’藥物,有毒藥物應(yīng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”?
《規(guī)定》要求“處方中藥味及所涉及的藥材均有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”,其中所謂的“藥味”通常理解為是指藥物的基原和品種,而用“藥味”來(lái)表達(dá)是不太精確的,不如直接將“藥味”兩字改成“藥物基原”一目了然?盡管如此,其實(shí)確定藥物的基原是一件困難的事情,特別是涉及到古今品種不一致或多品種的藥物,需要大量的考證工作,收集大量的文獻(xiàn)佐證來(lái)確定和選取國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的一種?至于“藥材均要符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”,看似沒(méi)有什么大的問(wèn)題,但實(shí)際操作中,原書的記載由于從現(xiàn)代認(rèn)識(shí)的角度出發(fā),資料信息明顯不足,如很多藥物,沒(méi)有標(biāo)明具體是生品還是制品或哪種制品,如半夏,在第一批《目錄》中17首方劑中含有,但大多數(shù)沒(méi)有標(biāo)明具體如何加工炮制,部分標(biāo)注了“湯洗”,僅有一個(gè)清代《醫(yī)源》的藿樸夏苓湯注明是“姜半夏”,還有明代的《普濟(jì)本事方》竹茹湯中半夏標(biāo)注用“姜汁半盞,漿水一升煮耗半”,因此大部分僅僅寫“湯洗”或未標(biāo)注任何炮制的半夏則需要通過(guò)考證原始記載以及半夏的歷代使用沿革,確定哪一種炮制品?因此,整個(gè)這一段可以改成“處方中藥物基原及所涉及的藥材在考證的基礎(chǔ)上選取符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的一種”?
《規(guī)定》中要求“制備方法與古代醫(yī)籍記載基本一致”,所謂的“制備方法”在古籍原始文獻(xiàn)中應(yīng)當(dāng)包括藥材的加工炮制和制法兩個(gè)方面,其中加工炮制方法已論述,當(dāng)不屬這一部分要求,這里的制備方法主要是指藥物組成部分之后如何制作的過(guò)程?
經(jīng)典名方中原始的制備方法往往文字描述比較簡(jiǎn)單,如吳茱萸湯“上四味,以水七升,煮取二升,去滓,溫服七合,日三服?”芍藥甘草湯“上二味,以水三升,煮取一升五合,去滓,分溫再服?”這二個(gè)方劑的制備方法概括起來(lái)就是“水煎?去渣”,這與現(xiàn)代臨床家用的制備方法差不多,或者最多的是在制備過(guò)程中,要加其他佐使之品,如大建中湯“上三味,以水四升,煮取二升,去滓,內(nèi)膠飴一升,微火煮取一升半,分溫再服?”但現(xiàn)對(duì)經(jīng)典名方進(jìn)行研發(fā),原始湯劑基本以制作顆粒劑為多,而要做到制備方法與古代醫(yī)籍基本一致恐難度較大?從目前看,能做到符合古今“基本一致”,只能在制作的程序與用水量及煎煮后的藥液量方面進(jìn)行要求,故此項(xiàng)規(guī)定建議改成“制備流程?工藝與古代醫(yī)籍所載步驟基本一致”?
關(guān)于經(jīng)典名方的研發(fā)劑型,《規(guī)定》中要求“除湯劑可制成顆粒劑外,劑型應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致”,從第一批經(jīng)典名方目錄看,僅有黃連膏一首方為外用方,其它均屬湯劑(即使注為“煮散”劑也屬于湯劑)?至于今后第二批之后的目錄如出現(xiàn)內(nèi)服的丸?散?膏劑,亦建議改成顆粒劑為妥,便于研發(fā)和藥品管理?故這一規(guī)定建議改成“所有內(nèi)服劑型均改為顆粒劑,外用劑型與古代醫(yī)籍記載一致”?
《規(guī)定》要求“給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致,日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)”,這要求主要涉及到飲片與制劑的每日用量與次數(shù)?給藥途徑均為內(nèi)服,這似乎沒(méi)有異議?然關(guān)于日用飲片劑量,目前爭(zhēng)議較大?在古今劑量換算上有多種說(shuō)法,意見(jiàn)不一,但宋以前方中的藥材,無(wú)論是哪種換算方法,古今換算后,劑量均超出了現(xiàn)有規(guī)定?如半夏的劑量,無(wú)論是哪一種換算方法,折合現(xiàn)代劑量都超過(guò)了國(guó)家藥典的規(guī)定?雖然目前臨床上半夏的劑量常常會(huì)超范圍使用,但存在一定的風(fēng)險(xiǎn),常有使用半夏出現(xiàn)副作用甚至導(dǎo)致死亡的報(bào)道?有人認(rèn)為半夏在經(jīng)典原書中劑量較大,現(xiàn)在要求小劑量使用,違背了經(jīng)典的原意,其實(shí)不然?據(jù)考證可以了解,東漢張仲景的經(jīng)方中所用半夏為鮮品,而現(xiàn)代所用是干品,所以僅僅以古今度量衡對(duì)照換算來(lái)確定現(xiàn)代劑量是不妥當(dāng)?shù)?再通過(guò)考察經(jīng)典名方的歷代使用演變可以發(fā)現(xiàn),從古至今半夏的劑量逐漸減少,一方面后世所標(biāo)劑量多屬干品,自然劑量偏小;一方面可能由于對(duì)半夏的毒副作用認(rèn)識(shí)逐漸深入,后世醫(yī)生在使用上越來(lái)越慎重,故劑量也越來(lái)越小,直到目前藥典規(guī)定的3~9g為宜?《規(guī)定》中要求“與古籍記載相當(dāng)”,雖然使用了“相當(dāng)”一詞,但通常也會(huì)理解為古今劑量基本達(dá)到一致,但對(duì)于一些具有一定毒性的藥物要做到“與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)”肯定存在風(fēng)險(xiǎn),因此建議此條修改成“給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致,日用飲片量符合國(guó)家藥品規(guī)定,方中不同飲片量比例符合古代醫(yī)籍”?
《規(guī)定》中“功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述,與古代醫(yī)籍記載基本一致”,意在體現(xiàn)經(jīng)典名方的中醫(yī)特色,如果按照這一條要求,功能主治包括功能和適應(yīng)癥均為中醫(yī)術(shù)語(yǔ),且必須與原書記載一致?然而100首經(jīng)典名方中僅有個(gè)別方劑有簡(jiǎn)單的功能記載,大多數(shù)只有主治,如旋覆代赭湯主治“傷寒發(fā)汗,若吐若下,解后,心下痞鞕,噫氣不除者?”黃連湯主治“傷寒胸中有熱,胃中有邪氣,腹中痛,欲嘔吐者?”見(jiàn)功能記載者僅有兩方,如兩地湯中記載“只專補(bǔ)水,水既足而火自消矣,亦既濟(jì)之道也,方用兩地湯?”偏散湯中有載“治法急宜解其肝膽之郁氣……方用散偏湯?”以上關(guān)于主治與功能的中醫(yī)術(shù)語(yǔ)無(wú)法與現(xiàn)代疾病一一對(duì)應(yīng),如果只按照古籍記載的功能主治進(jìn)行處方開(kāi)藥,恐怕現(xiàn)在的很多中醫(yī)師無(wú)法很好地掌握和正確地選用對(duì)癥(證)的病患,而且這些名方制劑如果還要在西醫(yī)大夫中推廣則困難較大?此外,這些經(jīng)典名方,特別是張仲景的方劑,在后世歷代演變中,適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大,它的主治遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了原書所載,到了現(xiàn)代臨床適應(yīng)病癥范圍則更是不斷地?cái)U(kuò)充?為此建議,研發(fā)的經(jīng)典名方適應(yīng)癥可以要求采用中醫(yī)術(shù)語(yǔ),但適應(yīng)范圍要考慮歷代的演變,不能僅僅局限于原書,故此段建議改成“功能主治應(yīng)當(dāng)采用通俗的中醫(yī)醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述,適用范圍綜合歷代醫(yī)家認(rèn)識(shí)?”
《規(guī)定》關(guān)于名方研發(fā)后的適應(yīng)范圍規(guī)定“不包括傳染病,不涉及孕婦?嬰幼兒等特殊用藥人群”?這對(duì)于部分名方可能要求過(guò)于嚴(yán)格,如傳染病的疾病范圍很廣且傳染病分不同的階段,很多處方從其藥物組成和原書的主治功能看就適合部分傳染性疾病,如溫脾湯,出自《備急千金要方》,原書載其“治下久赤白連年不止,及霍亂,脾胃冷,實(shí)不消”,其適用范圍就包括了痢疾?霍亂兩種傳染性疾病?再如達(dá)原飲,出自明代吳又可的《溫疫論》,書中記載該方主治“瘟疫初起先憎寒而后發(fā)熱,日后但熱而無(wú)憎寒也”,可見(jiàn)該方即為傳染性疾病而創(chuàng),其適用范圍就包括了一些傳染性疾病的早期癥狀,因此《規(guī)定》要求適用范圍將傳染性疾病完全排除而外似乎沒(méi)有必要?至于孕婦與嬰幼兒的適應(yīng)癥,100首經(jīng)典名方中不乏可以使用的名方,一些名方本身具有保胎作用,一些名方可以治療婦女妊娠期疾病如感冒(新加香薷飲)?咳嗽(清金化痰湯?沙參麥冬湯)?嘔吐(竹茹湯)?呃逆(橘皮竹茹湯)?便秘(濟(jì)川煎)?汗癥(當(dāng)歸六黃湯)等,用以替代西藥治療,避免毒副作用?同理,只要所組成的中藥安全無(wú)毒,使用時(shí)辨證正確?方癥對(duì)應(yīng)?劑量控制,應(yīng)當(dāng)也可以適用于嬰幼兒患者?故本條建議改為:“孕婦和嬰幼兒患者宜慎用?”
總之,《規(guī)定》中“處方條件”7項(xiàng),或多或少地存在不合理或需要改進(jìn)的地方,這也是目前研發(fā)過(guò)程中大家異議較多的焦點(diǎn)所在?這些處方條件與這些經(jīng)典名方本身所蘊(yùn)含的內(nèi)容與研發(fā)目的不相符合,為此建議盡早進(jìn)行修正?盡管2019年3月份國(guó)家藥品監(jiān)督管理局充分考慮到了大家的不同意見(jiàn),發(fā)布了“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)的申報(bào)資料要求公開(kāi)征求意見(jiàn)”,對(duì)處方出處?組成?飲片炮制要求?劑量?功能主治?用法用量?注意事項(xiàng)等考證內(nèi)容,提出了“專家共識(shí)”可以作為最后的確定依據(jù),這樣對(duì)以上7個(gè)方面的條件適當(dāng)進(jìn)行放寬,有了一些機(jī)動(dòng)?但所謂的“專家共識(shí)”,從目前的情況看恐怕還難以達(dá)成,因此建議對(duì)這些問(wèn)題盡早組織專家討論,對(duì)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行修訂,以便大家遵照?qǐng)?zhí)行?在一些觀點(diǎn)的“共識(shí)”方面,可以充分考慮當(dāng)今權(quán)威中醫(yī)藥文獻(xiàn)著作的學(xué)術(shù)觀點(diǎn),如劑量的確定可以參照國(guó)家《藥典》,藥材基原的考定可以參照《中華本草》,功能主治可以參照《中醫(yī)方劑大辭典》?
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