免疫系統(tǒng)是對抗癌癥的強大武器，但研究人員仍在努力尋找控制免疫系統(tǒng)的方式。
圖片來源：Brendan Monroe
律師Mark Gorman第一個被確認的腫瘤是脖子左側的一個小型黑色素瘤。醫(yī)生移除其腫瘤后向他保證，癌癥被治愈了。
然而8年后，醫(yī)生在1998年例行體檢時發(fā)現(xiàn)Gorman的腹部有腫塊，黑色素瘤已擴散到肝臟，該腫瘤纏繞在下腔靜脈上，不能動手術。晚期黑色素瘤患者在確診后通常會活6到10個月。Gorman的妹妹告訴他，美國科羅拉多州的一家醫(yī)院正在使用白介素-2（IL-2）對黑色素瘤進行化療，于是他想嘗試一下。
IL-2是T細胞在免疫反應中產生的蛋白質。攝入高劑量IL-2可以使T細胞快速運轉，更容易識別和攻擊癌細胞。Gorman被治愈了，15年后仍沒有癌癥復發(fā)的跡象。他說：“醫(yī)生說我的免疫系統(tǒng)很聰明。我只覺得自己很幸運。”
這種拯救Gorman生命的藥物是美國食品和藥物管理局（FDA）為啟動免疫系統(tǒng)治療癌癥（免疫治療技術）所批準的第一種療法。1992年IL-2獲得批準后，多年來研究人員和制藥公司一直嘗試開發(fā)新的免疫療法，但在臨床試驗中從未成功過。
現(xiàn)在情況似乎發(fā)生了逆轉。過去5年臨床試驗的成功顯示，新一代方法對抵抗常規(guī)治療的癌癥可能有效。分析人士預測，未來10年，免疫療法將用于60%的晚期癌癥患者，構成350億美元的市場。馬薩諸塞州Jounce Therapeutics公司首席執(zhí)行官Cary Pfeffer稱：“這有點瘋狂。該領域變得如此擁擠。”
不過使用早期藥物的經驗令許多研究者和臨床醫(yī)生小心萬分。盡管IL-2可能產生奇跡，但只有約6%的黑色素瘤患者可以完全緩解癥狀，2%的接受者因該療法死亡。研究人員目前正在尋找方法提高治愈數(shù)量，并減少危險的副作用。Jounce首席醫(yī)療管理人員Robert Tepper稱：“免疫系統(tǒng)非常強大，這既是好事，也是壞事。”
抑制關卡蛋白
一百多年來，研究人員一直在尋找能提醒免疫系統(tǒng)對抗癌細胞的疫苗，但這些努力大多失敗了：FDA唯一批準的癌癥治療疫苗可用于前列腺癌，該疫苗復雜而昂貴。它是否能使患者切實受益也存在爭議。
2011年，事情出現(xiàn)轉機，F(xiàn)DA批準了一種新型免疫療法藥物。Yervoy（伊匹單抗）可抑制“關卡”蛋白質CTLA-4，該蛋白質通常會阻止T細胞活化，是免疫系統(tǒng)的閘口。這些蛋白質會抑制細胞使其不去攻擊正常組織。當Yervoy抑制CTLA-4時，T細胞就可以自由地攻擊腫瘤。
如同IL-2，Yervoy可以帶來長期的反應。得克薩斯大學MD安德森癌癥中心癌癥免疫學家James Allison稱，最初實驗的一些參與者已經處于緩解期13年，但臨床治愈率只有8%。盡管Yervoy可以喚醒T細胞對抗癌癥，但它們有時還是會攻擊健康組織。不過，Yervoy的潛力體現(xiàn)在它可以限制關卡蛋白質，這促使研究人員開始尋找其他可能的目標蛋白質。Yervoy被批準后，一些研究人員開始鎖定PD-1，一些癌癥通過這種關卡蛋白質使腫瘤周圍的T細胞失活。
由于PD-1與CTLA-4不同，可以直接與癌細胞互動，針對它的抑制劑可能更有效，且毒性更小。由紐約百時美施貴寶公司制作的PD-1抑制劑——Nivolumab，減少了28%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤。FDA最晚將于2015年初決定是否批準使用Nivolumab。PD-1抑制劑的副作用很小?！昂芏嗷颊邥枺t(yī)生，你給我用藥了嗎？’”加州大學洛杉磯分校黑色素瘤專家Antoni Ribas說，“之后腫瘤就慢慢消失了?！?/div>
研究人員希望進一步推進免疫療法。紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的腫瘤學家和癌癥研究員Michael Postow說：“我們希望獲得比目前更高的效能?！逼渌P卡蛋白質的抑制劑正逐步投入到臨床試驗中。
還有一些患者面臨的挑戰(zhàn)是，如何吸引T細胞攻擊腫瘤。PD-1抑制劑無法做到這一點。瑞士羅氏公司在南舊金山的子公司Genentech免疫療法發(fā)展主管Daniel Chen稱，PD-1僅能解除已經位于腫瘤邊緣的T細胞的束縛?！耙恍┎∪怂坪醪]有免疫反應，那么我們需要添加一些能產生該反應的東西?！?/div>
聯(lián)合療法
Postow表示，吸引T細胞的關鍵在于通過聯(lián)合各療法以形成一個“發(fā)炎”的腫瘤。例如，輻射可以破壞癌細胞，釋放抗原。在另一種療法中，研究人員用含有被腫瘤細胞過度表達的蛋白質的疫苗激活免疫系統(tǒng)。新澤西州Celldex Therapeutics公司首席執(zhí)行官Anthony Marucci說：“未來顯然需要療法的聯(lián)合?！?/div>
關卡抑制劑還可以與一種被稱為T細胞過繼轉移療法的免疫療法結合。這是一種個性化治療，醫(yī)生將患者的T細胞隔離，挑選出對癌癥有反應的那些細胞。然后，他們繁殖T細胞，并在將其注回血液之前，使用IL-2等分子進行刺激。馬里蘭州國家癌癥研究所腫瘤免疫學家Steven Rosenberg所領導的該療法實驗，令接受治療的一半晚期黑色素瘤患者的腫瘤縮小，其中20%的患者痊愈。
一種新形式的T細胞轉移療法預計可以治療其他癌癥。然而，技術挑戰(zhàn)限制著T細胞轉移療法的發(fā)展。迄今為止，只有少數(shù)學術醫(yī)療中心完成了實驗?！暗玫匠醪浇Y果之后，我們被黑色素瘤患者包圍著。但我們不可能對送到這里的所有患者進行治療?！盧osenberg說。
從很早開始，研究人員就對合作協(xié)議進行了簡化和標準化，再加上白血病治療上的顯著成果，吸引了不少產業(yè)投資者。瑞士諾華公司在新澤西購買了一套儀器，可以對從全美國患者體內提取的T細胞進行處理。該設備將成為諾華公司擴展臨床試驗計劃的關鍵。規(guī)模較小的公司也紛紛效仿。
真正的目標
T細胞過繼轉移療法的另一個重大挑戰(zhàn)是尋找新的分子目標以擴大治療范圍。該方法在白血病和其他影響B(tài)細胞的癌癥中運作良好，因為研究人員可以將T細胞設計為攻擊CD19蛋白質，這種蛋白質只存在于B細胞中。雖然這種療法可以同時清除癌變和健康B細胞，不過患者還是能相對容易地忍受其副作用。但尋找固定腫瘤的目標非常困難，它不像液體腫瘤那么統(tǒng)一。“這是一個主要的限制。”Ribas稱，“對于CD19我們都很興奮，但尚不清楚下一個目標會是什么?！?/div>
研究人員正在從基因表達的數(shù)據(jù)庫中尋找最好的候選者。但激發(fā)針對特定蛋白質的免疫反應是危險的：幾年前，4名患者死于T細胞攻擊表達MAGE-A3蛋白的細胞的實驗。
針對這些死亡，英國免疫療法公司ImmunoCore開發(fā)了新的生物信息技術，以尋找能在正常組織中表達的任何可能的T細胞目標。該公司還開始在三維細胞培養(yǎng)環(huán)境中進行最初的安全測試，為不同的癌癥找到了20多個可能的目標。
迄今為止，研究人員專注于黑色素瘤和腎癌，因為它們可以在早期試驗中對免疫療法產生最好的回應。匹茲堡大學癌癥研究人員Lisa Butterfield稱，包括肝癌在內的一些癌癥仍對免疫療法構成挑戰(zhàn)。肝臟在血液中處理病原體和抗原，免疫系統(tǒng)被仔細地控制，以避免出現(xiàn)針對正常細胞的反應。乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌也特別善于抑制免疫細胞。聯(lián)合療法也許會提供一種方式以避開這些限制。
聯(lián)合療法還拯救了癌癥疫苗概念。MD安德森癌癥中心研究員Willem Overwijk稱，盡管疫苗測試到目前為止表現(xiàn)糟糕，但它們可能會與其他免疫療法實現(xiàn)協(xié)同工作。
在經歷這么多年令人失望的結果后，免疫療法逐漸帶來了越來越多的希望。自從復原之后，Gorman曾一次次哀悼他在黑色素瘤支持組里的朋友。但幾年前，他終于聽到了好消息：一個密友在使用Yervoy后，癥狀完全緩解。Gorman每兩年會進行一次體檢，看是否長出了新的腫瘤。現(xiàn)在，他已經不再擔心癌癥像以前一樣卷土重來。他說：“我現(xiàn)在的身體狀況很好。我的免疫系統(tǒng)已經得到控制?！保缒荩?/strong>
《中國科學報》 (2014-04-10 第3版 國際)
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