艾滋病，全稱(chēng)是“獲得性免疫缺陷綜合征”（英文名：Acquired Immunodeficiency Syndrome，縮寫(xiě)AIDS）。它是由艾滋病病毒即人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）引起的一種病死率極高的惡性傳染病。HIV病毒侵入人體，能破壞人體的免疫系統(tǒng)，令感染者逐漸喪失對(duì)各種疾病的抵抗能力，最后導(dǎo)致死亡。
中國(guó)疾控艾防中心數(shù)據(jù)顯示，截至2020年年底，中國(guó)共有105.3萬(wàn)人感染艾滋病病毒，累計(jì)報(bào)告死亡35.1萬(wàn)人。在中國(guó)，新發(fā)現(xiàn)的艾滋病病毒感染人數(shù)、診斷延誤、主要人群的艾滋病毒風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)上升。
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作為一種通過(guò)病毒感染導(dǎo)致的遺傳病，開(kāi)發(fā)出高效預(yù)防疫苗，是防控艾滋病的最重要武器。然而，到目前為止，多項(xiàng)艾滋病疫苗研發(fā)幾乎都未獲成功。
自新冠疫情全球大流行以來(lái)，mRNA疫苗展現(xiàn)了強(qiáng)大的實(shí)力，對(duì)于艾滋病來(lái)說(shuō)，mRNA疫苗會(huì)成功嗎？
在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)表明，基于mRNA實(shí)驗(yàn)性HIV疫苗的研究已在小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中顯示出安全性和有效性。與未接種這種疫苗的恒河猴相比，在接種初始疫苗（priming vaccine）以及此后多次接種加強(qiáng)疫苗的恒河猴每次接觸猿-人類(lèi)免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）后的感染風(fēng)險(xiǎn)下降了79%。
相關(guān)研究結(jié)果于2021年12月9日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques”。論文通訊作者為NIAID免疫調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室的Paolo Lusso博士。
這種實(shí)驗(yàn)性疫苗的工作原理與COVID-19 mRNA疫苗類(lèi)似。不過(guò)，該疫苗并不攜帶SARS-COV-2冠狀病毒刺突蛋白的mRNA指令，而是提供制造兩種關(guān)鍵HIV蛋白--Env和Gag--的編碼指令。接種這種疫苗的動(dòng)物中的肌肉細(xì)胞將這兩種蛋白組裝起來(lái)，產(chǎn)生病毒樣顆粒（virus-like particle, VLP），其表面上有許多Env的拷貝。雖然這些VLP因缺乏HIV的完整遺傳密碼而不能引起感染或疾病，但是它們?cè)诖碳みm當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)方面與完整的傳染性HIV相匹配。
在對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)中，兩次注射接種該實(shí)驗(yàn)性mRNA疫苗所形成病毒樣顆粒（VLP）可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體。mRNA在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的HIV包膜蛋白 Env 蛋白與完整HIV病毒中的非常相似，這比之前的實(shí)驗(yàn)性艾滋病疫苗有所改進(jìn)。在每個(gè)VLP上分布著多個(gè)HIV包膜蛋白，能夠模擬HIV的自然感染，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。
研究人員隨后在恒河猴身上測(cè)試了這種實(shí)驗(yàn)性mRNA疫苗：Env-Gag VLP mRNA疫苗。這種疫苗方案的細(xì)節(jié)在不同的疫苗接種動(dòng)物亞群中有所不同，但都涉及到用經(jīng)過(guò)修改的疫苗來(lái)激發(fā)免疫系統(tǒng)，以?xún)?yōu)化抗體的產(chǎn)生：在初始疫苗接種后，在一年內(nèi)進(jìn)行多次加強(qiáng)疫苗接種。加強(qiáng)疫苗包含來(lái)自?xún)煞NHIV亞型的Gag mRNA和Env mRNA，這兩種HIV亞型與初始疫苗中使用的一種HIV亞型不同。他們使用多種病毒變體來(lái)優(yōu)先激活靶向Env中更保守的“相同”區(qū)域--廣泛中和抗體的結(jié)合靶標(biāo)--而不是靶向每種病毒毒株中不同的更多可變區(qū)域的抗體產(chǎn)生。
盡管遞送的mRNA劑量很高，但是這種疫苗的耐受性很好，只在恒河猴中產(chǎn)生了輕微的、暫時(shí)的不良反應(yīng)，如食欲不振。到第58周時(shí)，所有接種疫苗的恒河猴都產(chǎn)生了針對(duì)12種不同HIV病毒毒株中大多數(shù)毒株的可測(cè)量水平的中和抗體。除了誘導(dǎo)中和抗體產(chǎn)生外，這種mRNA疫苗還誘導(dǎo)了強(qiáng)勁的輔助性T細(xì)胞反應(yīng)。
從第60周開(kāi)始，接受疫苗接種的恒河猴（測(cè)試組）和未接受疫苗接種的恒河猴（對(duì)照組）每周通過(guò)直腸粘膜暴露于SHIV。經(jīng)過(guò)13次每周一次的接種，7只接受疫苗接種的恒河猴中的2只沒(méi)有被感染，其他接種過(guò)疫苗的恒河猴平均感染時(shí)間推遲了8周以上。相比之下，未接受疫苗接種的恒河猴平均在三周后就會(huì)被感染。
研究團(tuán)隊(duì)表示，現(xiàn)在正在趕緊疫苗方案，以提高mRNA表達(dá)產(chǎn)生病毒樣顆粒（VLP）的數(shù)量和質(zhì)量，這有助于進(jìn)一步提高疫苗效力，從而降低產(chǎn)生強(qiáng)大免疫反應(yīng)所需的疫苗接種劑量和次數(shù)。如果進(jìn)一步確認(rèn)安全有效，研究團(tuán)隊(duì)將計(jì)劃在健康的成年志愿者中對(duì)該疫苗進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。
參考資料：
Peng Zhang et al. A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques. Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01574-5.
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