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圖片來自mtu.edu

十一長假后的第一個工作日，我們是否感到有些困頓疲乏，為什么人會在晚上睡覺、白天醒來？為什么長時間不睡覺會變得無法思考？

它們都與睡眠、生物節(jié)律息息相關。事實上，睡眠-覺醒的調控一直是科學家們不斷探索的問題，而這也是許多大眾關心的問題。

目前，睡眠障礙問題正困擾著許多人，我國至少有3億人存在睡眠障礙。到底是什么深層原因導致了睡眠障礙，這與大腦腦區(qū)和神經調控有什么關系？睡不好覺是否也會遺傳？

近日，中科院腦智卓越中心高級研究員、中國睡眠研究會生理與藥理專委會主任委員徐敏在由浙大基礎醫(yī)學創(chuàng)新研究院等單位主辦的“源創(chuàng)論壇”上給我們分享了“睡眠-覺醒行為的調控機制”，由淺入深地回答了這些我們一直好奇的問題。

睡眠是最重要的基礎研究問題之一

徐敏：睡眠是一個普遍存在的行為，無論是高等的哺乳動物，還是相對低等的如鳥類、魚類、昆蟲、水母，都有睡眠或類似睡眠的現(xiàn)象，可以說我們所研究的動物都有睡眠現(xiàn)象?！盀槭裁次覀冃枰摺保@是睡眠研究領域最重要的基礎研究問題之一。

中科院腦智卓越中心高級研究員徐敏在“源創(chuàng)論壇”上作分享

不同動物的睡眠具有多樣性，以哺乳動物為例，不同的哺乳動物睡眠時長差異非常大，比如長頸鹿每天只需要睡2小時，貓科動物每天需要更長的睡眠時間，而蝙蝠的睡眠時間甚至長達20個小時。睡眠時長的多樣性也從側面反映出睡眠行為是一個被高度調控的行為。

徐敏：睡眠是一個非常重要的基礎研究，美國《科學》雜志2005年總結了125個重要的技術前沿問題，其中就有關于睡眠領域的基礎前沿問題，大致可以總結為下面兩個：

1. 睡眠行為的核心功能是什么。這里包括慢波睡眠和快速眼動睡眠分別對應的功能。即使睡眠對所有的動物來說都是必須的，但我們目前并不清楚為什么需要睡眠。

2. 另一個方面，睡眠行為是如何被大腦控制的，無論是深度睡眠，還是快速眼動睡眠，我們對其調控機制都不是確切地了解。

徐敏：睡眠行為的高度調控還表現(xiàn)在另一個方面，以哺乳動物的睡眠為例，睡眠可以分為不同的睡眠時相，從典型的睡眠時相圖可以看到，我們先是進入一期二期的淺睡，再到三期的深度睡眠。

隨后，我們會進入到快速眼動睡眠中，這個過程非常有意思，因為這個時期會有活靈活現(xiàn)的夢境發(fā)生。從睡眠時相中可以看出，睡眠是非常有規(guī)律的，在剛入睡的時候，深度睡眠的比例相對較高，在后半夜的時候有大量的快速眼動睡眠。

徐敏：提到睡眠-覺醒的調控機制，最著名的模型就是1982年Borbely提出的雙進程模型，這里面有兩個過程：1. 睡眠穩(wěn)態(tài)，2. 晝夜節(jié)律。

晝夜節(jié)律的問題比較容易理解，我們生活的地球上有24小時的晝夜變化，所以地球上演化出來的生物一定程度都會表現(xiàn)出對環(huán)境的適應，這種對環(huán)境的適應形成了一種自身的生物鐘，生物鐘調控了包括睡眠在內的幾乎所有的重要生理功能，它并非是睡眠過程特有的。

睡眠穩(wěn)態(tài)的調控可以說是睡眠調控里最重要的特征，它是指覺醒期間，隨著覺醒時間的不斷延長，睡眠壓力會越來越高，通俗地講就是越來越困或者越來越想睡覺。當睡眠壓力到了一定的閾值時，就需要通過睡眠來釋放睡眠壓力。

這個看似非常簡單的描述指出了睡眠-覺醒調控的關鍵，覺醒期促睡眠物質的產生是導致我們變困的主要因素。因此，闡明這個促睡眠物質的生物學本質以及它作用的機制，就是了解睡眠-覺醒調控的關鍵。

實際上，除了睡眠穩(wěn)態(tài)和睡眠節(jié)律的調控，還有兩個非常重要調控因素，就是神經環(huán)路和基因調控。

睡眠-覺醒的穩(wěn)態(tài)調控

徐敏：最開始對促睡眠物質的證明實驗，大約是在100年前，科學家把睡眠剝奪的動物（長時間不睡覺的動物）的腦脊液提取出來，注入正常動物的大腦中，他發(fā)現(xiàn)正常動物也會變得很困，這個實驗直接說明了我們在白天清醒的時候，大腦中可能是積聚了一些促睡眠物質，這個促睡眠物質讓我們變困。

但這個物質具體是什么，科學界暫未確定?？傮w來講，促睡眠的物質應該滿足以下3個條件：

（1）促睡眠物質在腦中的濃度隨著睡眠壓力的升高而增加；

（2）人為提高促睡眠物質在腦中的濃度可誘發(fā)睡眠；

（3）可作用于調控睡眠-覺醒的腦區(qū)和神經元。

按照第三個標準，現(xiàn)在已知的促睡眠物質有腺苷、前列腺素D2、細胞因子、一氧化氮等。目前研究最清楚的是腺苷。

徐敏：腺苷可能很多人不太了解，但提到三磷酸腺苷（ATP）大家肯定都知道，因為它是細胞的能量分子，最終的代謝產物就會形成腺苷。ATP和腺苷都是整個生物體嘌呤代謝通路里非常重要的分子，它們不僅與能量代謝有關，還參與了眾多的信號傳導過程。

關于睡眠穩(wěn)態(tài)的腺苷理論，科學家認為，由于覺醒期間整個機體的代謝比較旺盛，導致細胞消耗了大量的ATP，最終導致了腺苷的積累。這些積累的腺苷作用于神經元，會導致大腦活動的下降，進一步提高我們的睡眠壓力，讓我們進入想睡覺的狀態(tài)。

咖啡有提神醒腦的效果，其實是因為咖啡因是腺苷受體的阻斷劑，可以暫時阻斷由于腺苷帶來的睡眠壓力。

徐敏：關于腺苷與睡眠穩(wěn)態(tài)最著名的研究是1997年在《科學》（Science）上發(fā)表的，引用率已超1000次。該研究中，研究者首先測量了貓的基底前腦在睡眠-覺醒的過程中腺苷的濃度變化，發(fā)現(xiàn)它們在覺醒期的腺苷濃度相對較高。

更有意思的是，如果讓實驗動物6小時不睡覺，可以看到腺苷濃度有個緩慢上升的過程。如果再讓它進行恢復性睡眠，腺苷濃度又有一個下降的過程。這個腺苷濃度先上升后下降的過程，與前面講到的睡眠穩(wěn)態(tài)調控中睡眠壓力在睡眠-覺醒周期中的變化非常類似。

研究者進一步采用了一種叫NBTI的藥物，這種藥物可以升高胞外腺苷水平，發(fā)現(xiàn)如果選擇性升高基底前腦的腺苷濃度，會導致動物睡眠時間的增加。

這兩個實驗結果結合起來，于是研究者得出一個結論：基底前腦的腺苷是一種控制著睡眠穩(wěn)態(tài)的生理性因子。

徐敏：不會。腺苷濃度太低的話，動物可能會患癲癇，因為腺苷是保持大腦狀態(tài)平衡的非常重要的反饋型號。腺苷只是睡眠-覺醒調控的一個方面，但并不是全部，睡眠的調控過程還包含了其它很多方面的共同作用。

睡眠-覺醒的神經環(huán)路調控

徐敏：關于睡眠-覺醒調控的神經環(huán)路最早的研究，或者說第一個提出切確證據的，也是在100多年前的一個奧地利科學家Von Economo，當時西班牙流感肆虐，同時還爆發(fā)了一種病毒性腦炎，Von Economo將其命名為“Sleeping Sickness”。從這個名字就可以看出，患病毒性腦炎的人有一個典型的癥狀，就是嗜睡。

Von Economo發(fā)現(xiàn)這些患者的大腦下丘腦或者腦干部位存在一些損傷，由此他得出結論：下丘腦可能對于維持覺醒有非常重要的作用。這個研究首次有了比較確切地證據，證明大腦里面的某些核團對于控制覺醒有非常重要的作用。

在這之后，美國和意大利的兩位科學家在動物上做了進一步的研究，他們在貓身上，采用電損毀或電刺激確定了一個與睡眠-覺醒相關的腦區(qū)，命名為腦干網狀激活系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)如果對這些腦區(qū)進行損毀，就會大幅降低動物的覺醒水平。相反，如果是對其進行電激活，可以很快地將睡眠樣腦電轉化成覺醒樣腦電。

隨著研究技術的進一步發(fā)展，以及我們對神經系統(tǒng)認識的進一步深入，現(xiàn)在我們已經能夠比較清楚地知道，這個網狀激活系統(tǒng)主要是由腦干、中腦、基底前腦等神經調質系統(tǒng)組成的，其中包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺等都對睡眠有調節(jié)作用，這些神經調制系統(tǒng)有一個共同特征，就是他們都對大腦皮層、丘腦等存在非常彌散的投射，正是這種廣泛彌散的投射調控了覺醒過程。

徐敏：睡眠-覺醒調控的一個重要腦區(qū)是基底前腦，之前的許多研究主要是聚焦在這個腦區(qū)的膽堿能神經元上，但實際上，膽堿能神經元只是這個腦區(qū)的一小部分，這個腦區(qū)中還有大量的其他神經元，比如谷氨酸能神經元、Y-氨基丁酸能（GABA）神經元等。至于這些不同種類的神經元在睡眠-覺醒的調控中到底發(fā)揮了什么作用，它們的作用是否有差異，還需要進一步研究。

因此，我們這個課題的思路就是，采取一些比較精細的研究手段，對這些不同種類的神經元在睡眠-覺醒的調控中的活動模式和功能進行進一步研究。

我們發(fā)現(xiàn)調節(jié)小鼠睡眠-覺醒行為的主要有有四種神經元，其中三種神經元都是覺醒神經元，即在動物覺醒的過程中活動水平比較高的神經元，激活它們會促進動物的覺醒。

有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)有一種特殊的GABA神經元的表達，會選擇性地在睡眠時間內升高，我們采用光遺傳的手段激活這些細胞，發(fā)現(xiàn)可以促進動物的睡眠。

另外，我們在工作中，發(fā)現(xiàn)下丘腦一個叫DMH的腦區(qū)的下游投射分為兩支，一支往一個叫POA的腦區(qū)投射，另一個是往腦干投射。我們通過記錄和光遺傳操控，發(fā)現(xiàn)著兩群神經元在睡眠周期中的活動模式有很大的區(qū)別，并且它們對睡眠-覺醒的調控有相反的作用。這就展示出神經系統(tǒng)的另一種多樣性，即表達同樣的分子的神經元可以通過不同的下游投射通路發(fā)揮不同的作用。

過去十多年的經驗告訴我們，睡眠-覺醒其實是一個多腦區(qū)協(xié)同作用的結果，而非某一個特定腦區(qū)調控的結果。

徐敏：睡眠穩(wěn)態(tài)調控和神經環(huán)路的調控本質上是同一件事情——大腦對睡眠-覺醒的調控機制，這兩種調控機制之間必然存在很緊密的聯(lián)系，但此前受制于研究手段，我們其實并不能很好地研究它們之間的關聯(lián)。

近期，得益于一些研究工具的發(fā)展，我們實驗室開始研究這些神經活動是如何控制睡眠穩(wěn)態(tài)，尤其是針對腺苷的釋放問題。其中一個關鍵工具是北京大學李毓龍教授開發(fā)了一種探針，這個探針可能幫助我們對腺苷進行測量。

李毓龍教授研究的探針非常靈敏，它能夠大幅度提高腺苷檢測的時間分辨率，之前10分鐘才能進行采樣，現(xiàn)在差不多一秒鐘就可以采樣一次，可以說是給我們的實驗提供了實時檢測的條件。

我們還采用了光記錄的方法，記錄了基底前腦中腺苷在睡眠-覺醒周期上的變化模式。可以看到，在覺醒期（灰色區(qū)域）的腺苷濃度非常高，在慢波睡眠期（白色區(qū)域）腺苷的濃度相對較低。這個數(shù)據與微透析方法測量出的結果相符。

另一方面，我們也觀察到，在快速眼動睡眠中基底前腦的腺苷濃度也有非常快速的變化，這從側面反映出，這種變化很有可能是由神經活動來驅動的。

徐敏：我們首先研究了基底前腦中膽堿能神經元的活動對腺苷的控制作用。

我們采用光記錄的方法，同時對神經活動和腺苷釋放進行測量。藍色的是神經活動，綠色的是腺苷，可以看到著兩個信號之間有非常好的相關性。同樣，從統(tǒng)計學關系中也可以看到，當神經活動高的時候，腺苷濃度也非常高。

另一方面，由于我們采用的兩個記錄方法的時間分辨率足夠高，因此我們可以看到這兩個信號之間的時程非常清楚，可以看到神經信號（藍色）總是提前于腺苷（綠色）的變化。這進一步提示，神經活動很有可能是驅動了腺苷濃度的升高。

為了驗證這一猜測是否準確，我們采用光遺傳學的手段進行進一步實驗。我們選擇性地增加膽堿能神經元的活動，觀察它能否引起腺苷濃度的變化。可以看到，當我們用激光激活神經活動時，確實可以引起腺苷的濃度變化，這說明膽堿能神經元的活動對腺苷濃度的上升有控制作用。

同樣，通過圖像可以看到，腺苷的上升幅度較小，而且當我們用激光刺激膽堿能神經元時，有時候會引起腺苷濃度的升高，有時候卻不能，說明膽堿能神經元對腺苷釋放的控制力較弱，這可能是因為腦區(qū)有其他種類的神經元對腺苷濃度的控制有更強的作用。

徐敏：我們猜測腦區(qū)的谷氨酸能神經元對睡眠-覺醒有更強的控制作用。經測試，我們發(fā)現(xiàn)谷氨酸能神經元跟腺苷之間的關聯(lián)性很強，并且其神經活動總是提前于腺苷的變化。

更為重要的是，當我們采用光遺傳手段選擇性增加谷氨酸能神經元活動時，可以看到腺苷的釋放有一個很大的升高，這就說明谷氨酸能神經元對腺苷釋放的控制能力非常強。

我們進一步做了一個“功能喪失”（Loss of Funtion）實驗，即將谷氨酸能神經元去掉，然后測試腺苷濃度是否會大幅下降。我們可以看到，損毀谷氨酸能神經元之后，腦區(qū)的腺苷濃度有明顯的下降。這個實驗進一步表明，谷氨酸能神經元在控制腺苷的釋放過程中發(fā)揮了比較關鍵的作用。

我們得出的主要結論之一是腦區(qū)的腺苷濃度很大程度上受谷氨酸能神經元活動的影響，根據睡眠穩(wěn)態(tài)調控的腺苷理論，即腺苷濃度的上升很大程度上代表了睡眠壓力的上升，意味著神經元的活動很可能可以控制睡眠壓力，甚至調控睡眠穩(wěn)態(tài)。

因此，我們將這個神經元損毀來測量睡眠-覺醒活動，按照我們的猜測，損毀神經元會導致腺苷濃度的降低，進而導致睡眠壓力的積累降低。睡眠壓力降低后，就會導致動物會有更多的時間處于覺醒狀態(tài)。我們的實驗結果支持了我們的假設，可以看到實驗小鼠比正常小鼠在覺醒期間更加活躍，這就進一步提示谷氨酸能神經元可能是控制睡眠穩(wěn)態(tài)的一個重要因素。這項實驗結果于2020年發(fā)表在《科學》上。

總的來說，我們使用腺苷探針來快速跟蹤神經活動中腺苷的釋放，進一步結合光遺傳學和細胞類型特異性的損毀技術，發(fā)現(xiàn)了谷氨酸能神經元在控制腺苷積累和動物睡眠穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用。

這項工作的意義在于，一方面我們的研究提供了一個思路——將神經活動和對腺苷釋放的控制兩個方面整合起來；另一方面，我們對睡眠領域最重要的科學問題——我們?yōu)槭裁葱枰?，給出了答案：我們既需要這些覺醒神經元的活動來維持或者促進覺醒，同時這些神經活動又會通過刺激腺苷釋放而增加睡眠壓力，因此也就導致我們不能一直處于覺醒狀態(tài)。這也許是因為腺苷作為嘌呤代謝通路活動的副產物，在長久的演化過程中，逐漸變成了神經活動中的一個負反饋因子，讓我們不至于一直處于活躍的狀態(tài)，從而維持了代謝和睡眠的穩(wěn)態(tài)。

徐敏：基因的調控中比較容易理解的一個例子就是同卵雙胞胎。他們的基因組是一樣的，因此他們在睡眠表型上有更高的一致性，這給基因調控提供了最直觀的證據。在過去的三四十年的科學研究中，通過各種各樣的遺傳學篩選手段，得到了非常多關于睡眠調控的基因，這些基因大致可以分為7類：

1.神經肽

2.神經遞質受體

3.離子通道

4.轉錄因子

5.突觸蛋白

6.激酶

7.代謝和細胞內信號通路分子

它們基本涵蓋了細胞內外各種各樣的信號傳導通路。

另一方面，由于睡眠會受到生物節(jié)律的影響，因此與生物節(jié)律相關的突變也會改變睡眠行為。

徐敏：我跟大家分享兩個關于睡眠-覺醒調控方面的工作，第一個是得益于在對家族性自然短睡眠的研究。在下圖的例子中，標綠的是不攜帶對應突變基因的個體，標黃的是攜帶的突變基因的個體。

我們可以看到，正常的睡眠時長都說7~8小時，而攜帶突變基因的個體睡眠時長大大縮短，只有4.5~6小時。

這項工作的主要貢獻者是來自美國加州大學舊金山分校Fu-Ptaek實驗室的Ying-Hui Fu和Louis Ptacek，他們發(fā)現(xiàn)了4個與短睡眠有關的基因：

1.DEC2（一種轉錄抑制因子 Science ,2009）

2.ADRB1（腎上腺素受體1型，Neuron ,2019）

3.NPSR1（神經肽 S 受體1型，Science Translational Medicine .2019）

4.GRM1（代謝型谷氨酸受體1型，Current Biology ,2020）

第二個例子就是日本科學家柳澤正志（Masashi Yanagisawa）做的實驗，他和研究團隊在小鼠身上做了大量的遺傳篩選工作。

相關研究成果于2016年發(fā)表在Nature雜志上，他們發(fā)現(xiàn)了兩個與睡眠相關的基因：SIK3和NALCN，這些研究成果給后續(xù)對促睡眠物質和睡眠壓力的研究提供了全新的思路。

睡眠障礙/失眠的治療

徐敏：睡眠障礙非常普遍，是發(fā)育性疾病、神經性疾病、退行性疾病等許多疾病的普遍癥狀，可以說睡眠狀態(tài)的好壞是大腦健康狀態(tài)的反饋，另一方面，睡眠障礙會加快這些疾病的發(fā)展。

睡眠障礙大致可以分為六類：

1、晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙

2、失眠

3、中樞性睡眠增多

4、睡眠相關呼吸障礙

5、異態(tài)睡眠

6、睡眠相關運動障礙

7、其他

大約40%的人有失眠的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是大家容易關注到的，但另外還有一些我們平時不太容易注意到的睡眠障礙現(xiàn)象（如睡眠呼吸暫停），也很少有人重視，但是現(xiàn)在有一些研究認為，這些隱性的睡眠障礙如果長期置之不理，也會帶來一系列的負面影響。

徐敏：整體而言，睡眠障礙對身心健康的影響大致可以分為兩類：

1.急性后果：對大腦認知和情緒；免疫系統(tǒng)；運動系統(tǒng)

2.慢性后果：代謝系統(tǒng)；循環(huán)系統(tǒng)；退行性疾病

徐敏：對于睡眠障礙的治療可以分為兩類方法：

1、非藥物方法，即認知行為療法（CBT-I），這種療法的好處在于，它沒有副作用。具體方式比如改變行為、觀念、睡眠環(huán)境，或進行放松訓練等，這種方法對很多失眠患者有非常好的療效，但對有些患者卻并沒有效果；

2、藥物治療：服用催眠藥物。理想的催眠藥物需要有快速吸收、藥效合理、安全、不影響記憶等一系列特性。理想的催眠藥物是不存在的，這也是為什么說藥物治療多多少少會有一些副作用。

失眠藥物大致可以分為一下幾類：

1、褪黑素，褪黑素對真正的失眠并沒有作用，但是它跟節(jié)律調控有關，比如倒時差的情況下，褪黑素是有作用的。褪黑素是有一定的副作用的，在瑞士甚至有人將大量的褪黑素當做避孕藥來服用；

2、GABA受體激動劑，其主要作用是降低大腦的活動水平，這種藥物在量大的時候甚至可以變成一種麻醉藥物；

3、食欲素受體拮抗劑，這是一個比較新型的藥物，可以用于降低覺醒水平；

4、抗組胺。這類藥物的作用機制優(yōu)點像抗過敏藥，服用抗過敏藥物之后容易犯困，抗組胺藥物會將大腦中的阻礙受體拮抗，從而改善失眠；

5、抗抑郁藥物，抑郁癥很典型的癥狀之一就是失眠，這時候醫(yī)生就會開抗抑郁藥物來改善失眠。

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