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在眾多靶向療法的開發(fā)中，JAK無疑是最熱門的靶點(diǎn)之一。它是輝瑞（Pfizer）炎癥和免疫學(xué)領(lǐng)域的重要研發(fā)方向，包括禮來（Eli Lilly and Company）、諾華（Novartis）、新基（Celgene）、艾伯維（AbbVie）、吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）等均有重點(diǎn)開發(fā)。在全球已獲批上市的7款JAK抑制劑中，適應(yīng)癥囊括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病等。
然而，無論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發(fā)的候選藥，大多面臨安全性和耐受性方面的挑戰(zhàn)。這種臨床未竟需求也催生了新一代JAK抑制劑。目前，除了許多大型醫(yī)藥公司外，不少中國本土生物公司也紛紛加入研發(fā)隊(duì)伍中，如信達(dá)生物、微芯生物、恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥等公司。JAK抑制劑何以備受青睞？這個(gè)領(lǐng)域還有哪些潛力有待發(fā)掘？今日，我們將帶領(lǐng)讀者一探究竟。
JAK信號通路
JAK（Janus kinase）的名字源自羅馬神話中一位名為Janus的天門神，他有著兩副相背的面孔，一副看著過去，一副看向未來。和這位天神一樣，JAK也擁有兩副面孔。一方面它可以自身磷酸化激活下游通路，另一方面又能負(fù)調(diào)節(jié)自身的磷酸化水平。在作用方面，JAK是免疫反應(yīng)所必需的通路，而在炎癥發(fā)生時(shí)，JAK被過度激活又會反過來促進(jìn)疾病進(jìn)展。
作為細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族的一員，JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，亞型之間有重疊的結(jié)合對象。它們在多種I型和II型細(xì)胞因子受體的信號級聯(lián)中具有重要的作用，由JAK介導(dǎo)的信號通路與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關(guān)。這些細(xì)胞因子或生長因子與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合形成二聚體，使得胞質(zhì)內(nèi)JAKs發(fā)生聚集，臨近的JAKs互相磷酸化而被激活。
▲通過I型和II型細(xì)胞因子受體發(fā)出信號（圖片來源：參考資料[1]）
由JAK介導(dǎo)的信號通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，JAK-STAT通路與紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關(guān)疾病，及RA、強(qiáng)直脊柱炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白癜風(fēng)等自身免疫疾病的發(fā)生息息相關(guān)。因此，JAK激酶家族成為治療這些疾病的重要靶點(diǎn)。
JAK抑制劑的迭代升級
目前，臨床上已成功開發(fā)出多款第一代JAK抑制劑，如諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco/Torii Pharmaceutical的delgocitinib等均已獲批上市。
這些產(chǎn)品對多個(gè)JAK家族成員都產(chǎn)生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經(jīng)顯示出良好的療效。然而，由于JAK家族介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，不同的受體與不同的JAK相關(guān)，全面抑制JAK家族則會帶來多種副作用。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應(yīng)用范圍。
基于I型和II型細(xì)胞因子在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的生物學(xué)功能，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑對患者的不良影響在很大程度上是可以預(yù)測的，包括感染、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。
▲針對不同JAK的效果（圖片來源：參考資料[1]）
于是，在安全性和耐受性方面升級改造后的新一代JAK抑制劑閃亮登場。與第一代產(chǎn)品不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實(shí)現(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時(shí)，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響。例如，選擇性阻斷JAK3僅與常見的γ鏈?zhǔn)荏w有關(guān)，具有抑制T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，同時(shí)使造血和代謝途徑不受影響。
2款已獲批上市的第二代JAK抑制劑
2019年8月，新基的高度特異性JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib）與艾伯維JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib）同日被宣布獲得FDA批準(zhǔn)上市，分別用于治療成年骨髓纖維化和RA患者。這兩項(xiàng)批準(zhǔn)也標(biāo)志著對JAK蛋白激酶家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑正式登場。
其中，Inrebic是一款口服JAK2和FLT3抑制劑，它能夠抑制野生型和突變激活的JAK2蛋白激酶的活性，對JAK2的抑制效果強(qiáng)于JAK另外三個(gè)亞型。在中國，新基正在開展一項(xiàng)評估fedratinib用于蘆可替尼治療后骨髓纖維化的3期、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究。
Rinvoq是一款每日口服一次的小分子JAK1選擇性抑制劑。除了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以外，它還在多個(gè)炎癥性適應(yīng)癥中進(jìn)行臨床研究，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎和特應(yīng)性皮炎。值得一提的是，該產(chǎn)品已在中國獲批多項(xiàng)臨床。
值得一提的是，由吉利德科學(xué)和Galapagos公司聯(lián)合開發(fā)的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，此前已在美國遞交新藥上市申請，并曾獲得歐盟EMA委員會支持，用于中重度RA成人患者。數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品在安全性臨床試驗(yàn)中并沒有表現(xiàn)出和血栓風(fēng)險(xiǎn)或血小板水平升高的明確關(guān)聯(lián)。但它未在原定PDUFA日期獲FDA批準(zhǔn)。
除了上述3款產(chǎn)品外，目前還有多款JAK1、JAK3、和TYK2特異性抑制劑處于臨床開發(fā)階段。
信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、微芯生物等均在開發(fā)
在中國，目前已有3款JAK抑制劑獲批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，蘆可替尼被批準(zhǔn)用于治療中?；蚋呶５墓撬枥w維化。另有多款產(chǎn)品正處于臨床開發(fā)階段，且大多為新一代療法。尤其值得一提的是輝瑞，目前該公司已有4款JAK抑制劑正在中國加速開發(fā)。本文節(jié)選部分備受關(guān)注的產(chǎn)品作介紹。
1、輝瑞：JAK系列產(chǎn)品
PF-04965842（abrocitinib）是一款口服的特異性JAK1抑制劑，先前它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，治療中重度特應(yīng)性皮炎。2019年，PF-04965842全球開發(fā)取得重大進(jìn)展，包括在三項(xiàng)3期臨床中達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。在中國，該產(chǎn)品已登記開展了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中5項(xiàng)為國際多中心3期臨床試驗(yàn)。
PF-06651600是一款JAK3抑制劑，此前已獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療斑禿。目前，輝瑞正在中國開展兩項(xiàng)針對斑禿受試者的2b/3期國際多中心臨床試驗(yàn)。在全球，該產(chǎn)品還將繼續(xù)試驗(yàn)用于治療RA，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。
PF-06826647是輝瑞正在開發(fā)的一款TYK2抑制劑，目前已進(jìn)展至臨床2期。根據(jù)輝瑞官網(wǎng)，該產(chǎn)品擬開發(fā)適應(yīng)癥為炎癥性和自身免疫性疾病。今年7月，該產(chǎn)品在中國獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎。
PF-06700841是一種TYK2/JAK1抑制劑。該產(chǎn)品曾在治療中重度斑禿的臨床2期試驗(yàn)中達(dá)到促進(jìn)頭發(fā)再生這一主要有效性終點(diǎn)。在中國，PF-06700841于2019年底獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為：成人活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
2、信達(dá)生物/Incyte公司：itacitinib
這是一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達(dá)生物曾與Incyte公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)包括itacitinib在內(nèi)3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。2019年11月，由這兩家公司聯(lián)合申報(bào)的itacitinib在中國獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為移植物抗宿主病。
3、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物：SHR0302
這是一種高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑。根據(jù)新聞稿，與泛JAK抑制劑相比，SHR0302的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性。目前，該產(chǎn)品的口服片劑和外用軟膏兩種劑型正在進(jìn)行多種適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特應(yīng)性皮炎和白癜風(fēng)等。其中，針對斑禿的2期臨床試驗(yàn)已于今年7月底完成中國首例患者給藥。中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示，該產(chǎn)品已經(jīng)登記了13項(xiàng)臨床研究，其中包括一項(xiàng)針對中重度活動性RA的3期試驗(yàn)和多項(xiàng)2期試驗(yàn)。
4、微芯生物：CS12192膠囊
這是由微芯生物自主物研發(fā)的一款JAK3激酶抑制劑，同時(shí)也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。研究發(fā)現(xiàn)，CS12192不但能有效抑制免疫細(xì)胞過度活化介導(dǎo)的炎癥，同時(shí)也可通過抑制TBK1減輕免疫細(xì)胞的組織侵襲，帶來更好的療效和安全性，有望為自身免疫相關(guān)性疾病臨床治療提供一種新的差異化治療選擇。今年6月，該產(chǎn)品在中國獲得兩項(xiàng)臨床默示許可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
5、澤璟制藥：杰克替尼
這是澤璟制藥通過其精準(zhǔn)小分子新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺中的藥物穩(wěn)定技術(shù)，自主研發(fā)的JAK激酶小分子抑制劑，屬于1類新藥，分別有片劑和乳膏兩種劑型。目前，澤璟制藥正在進(jìn)行杰克替尼片治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化的2期臨床試驗(yàn)，以及兩項(xiàng)針對移植物抗宿主病和特發(fā)性肺纖維化的1期試驗(yàn)。
結(jié)語
從中國研發(fā)情況來看，JAK抑制劑仍處于火熱階段，尤其是針對第二代JAK抑制劑的開發(fā)。同時(shí)，人們也看好JAK抑制劑在斑禿這一適應(yīng)癥方面應(yīng)用前景，無論是禮來、輝瑞等國際大公司，還是澤璟制藥、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物等中國藥企，均已涉足這一領(lǐng)域。
顯然，JAK抑制劑無論是在全球，還是在中國，都還有極大潛力等待發(fā)掘。如同許多產(chǎn)品的迭代升級一樣，如果JAK抑制劑在安全性和耐受性方面的問題得以解決，將會催生更多新一代療法，并惠及更多患者。我們期待這個(gè)領(lǐng)域能夠早日取得進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)：
[1] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201
[2]Schwartz, D. M., Bonelli, M., Gadina, M. & O’Shea, J. J. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12, 25–36 (2016).
[3]王學(xué)川,李霄,梁承遠(yuǎn).基于JAK-STAT信號通路的藥物研究進(jìn)展[J].陜西科技大學(xué)學(xué)報(bào),2019,37(06):79-86.
[4] [1]薛翔,劉紅梅,邵旦兵, 等.JAK/STAT信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(11):2161-2165.
[5]Involvement ofthe JAK-STAT pathway and SOCS3in the regulation ofadiponectin-generated reactive oxygen species in murinemacrophage RAW 264cells. Akifusa S,Kamio N,Shimazaki Y,et al. Journal of Cellular Biochemistry . 2010
[6]各公司官網(wǎng)及公開信息
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