長 QT 綜合征（LQTS）和兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速（CPVT）都是嚴(yán)重的遺傳性心律失常，是青少年發(fā)生暈厥、猝死的重要原因。LQTS 有不完全外顯現(xiàn)象，有些患者 QTc 并不延長或只是臨界值，有時 QTc 在正常范圍或臨界值但又伴有顯著 U 波，暫且稱之為長QTU（LQTU）綜合征。北京大學(xué)人民醫(yī)院李翠蘭等對 2 個心電圖上有顯著 U 波，首診懷疑 LQTU 綜合征的家系進(jìn)行了全外顯子篩查，在 CPVT 患者中發(fā)現(xiàn)CASQ2 基因編碼區(qū)內(nèi)的核苷酸同義變異可導(dǎo)致剪接突變效應(yīng)。篩查對象是兩個初診為 LQTU 的家系 L79 和 L104。診斷依據(jù)包括臨床特征，如交感神經(jīng)興奮相關(guān)的暈厥，心電圖記錄到 QT 間期（或 QU 間期 ）延長及室性心動過速，且無器質(zhì)性心臟病。CASQ2/c.381C>T（p.Gly127=）純合突變引起兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速2 型，L79 先證者同時伴有KCNQ1/c.921+1G>T 雜合突變所致的長 QT 綜合征 1 型。兩個家系中共有 3 例女性患者，皆為 5 歲左右首次發(fā)生暈厥。兒時心電圖上有顯著 U 波，隨年齡增加 U 波幅度降低或消失。校正 QT 間期正?；蚺R界值?；蚝Y查發(fā)現(xiàn) 3 例患者攜帶有 CASQ2 基因上的 c.381C>T（p.Gly127=）純合突變，父母雜合攜帶。其中 L79 家系先證者同時攜帶 KCNQ1/c.921+1G>T 雜合突變。Minigene 實驗證實，CASQ2/c.381C>T（p.Gly127=）突變雖未引起編碼氨基酸改變，但其改變了 3 號外顯子后面的生理性剪接位點(diǎn)并在 380_381 位點(diǎn)引入了一個新的剪切位點(diǎn)，致使其后 41 個核苷酸缺失，并在第 128 位置產(chǎn)生提前終止密碼子。3 例患者服用普萘洛爾或聯(lián)合使用美西律，近 3~15 年無暈厥。本研究首次在 2 個家系中的 3 例中國 LQTU 患者身上發(fā)現(xiàn) CASQ2/c.381C>T（p.Gly127=）純合突變可引起 CPVT，并通過 minigene 驗證法證實這個位于 Exon 編碼序列內(nèi)的同義突變 c.381C>T（p.Gly127=）發(fā)揮作用的機(jī)制，是通過形成新的剪接位點(diǎn)而引起碼內(nèi)跳讀，最終提前產(chǎn)生終止密碼子而產(chǎn)生截短蛋白。另外發(fā)現(xiàn)這些 CPVT 患者表現(xiàn)為在心電圖上QTc 偶有臨界值延長，但以顯著 U 波為主，并有 U 波隨年齡增加而幅度降低的現(xiàn)象。這些結(jié)果豐富了中國 CPVT 患者的基因突變譜。
來源：李翠蘭，袁越，劉文玲，等. CASQ2 基因 c.381C>T 突變致兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速的分子機(jī)制. 中國循環(huán)雜志, 2021,36:692. DOI: 10.3969/j.issn. 1000-3614.2021.07.011.【長按或掃描識別二維碼查看全文】
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