第二章 中藥浸提技術
一、概述………………………………………………………11
二、各提取方法的適用性……………………………………12
三、設計中藥浸提工藝時應考慮哪些方面…………………13
四、煎煮法……………………………………………………14
五、浸漬法……………………………………………………18
六、滲漉法……………………………………………………19
七、回流法……………………………………………………20
八、水蒸汽蒸餾法……………………………………………21
九、半仿生提取法……………………………………………23
十、超聲波提取法……………………………………………23
十一、浸提生產時遇到的問題………………………………24
十二、中藥浸提設備…………………………………………25
十三、超臨界流體萃取………………………………………26
十四、微波萃取………………………………………………30
一、概述:
浸提技術是應用溶劑提取固體原料中某一或某類成分的提取分離操作，又稱固液萃取。目前在中藥生產過程中常用的中藥浸提方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流法、水蒸汽蒸溜法等。近年來新方法新技術也不斷涌現(xiàn)和廣泛應用，如半仿生提取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶提取法及超臨界流體萃取技術、超聲提取技術、微波萃取技術及高速逆流色譜提取技術等。
確定某一組方的浸提工藝時，必須進行工藝條件的優(yōu)選設計，以將有效成分及輔助成分最大限度地浸提出來，無效成分及藥材組織物盡可能地少提出來。常用的方法有正交設計法和均勻設計法。
浸提設備按其操作方式可分為間歇式、半連續(xù)式和連續(xù)式。常用設備有:多能提取罐、球形煎煮罐、連續(xù)提取器、滲漉柱、微波萃取罐和超臨界流體萃取器等。
二、各提取方法的適用性:
1、煎煮法:用水作溶劑，將藥材加熱煮沸一定的時間以提取其所含成分的一種方法。適用于有效成分能溶于水，且對濕熱穩(wěn)定的藥材。
2、浸漬法:用定量的溶劑，在一定溫度下，將藥材浸泡一定的時間，以提取藥材成分的一種方法。適用于黏性藥物、無組織結構的藥材、新鮮及易膨脹的藥材、價格低廉的芳香性藥材。不適于貴重藥材、毒性藥材及高濃度的制劑。 3、滲漉法:是將藥材粗粉置于滲漉器內，溶劑連續(xù)地從滲漉器上部加入，滲漉液不斷地從下部流出，從而浸出藥材中有效成分的一種方法。該法適用于貴重藥材、毒性藥材及高濃度的制劑;也可用于有效成分含量低的藥材的提取。 4、回流法:是以乙醇等易揮發(fā)的有機溶劑提取藥材成分，其中揮發(fā)性成分被冷凝，重復回流到浸出器中浸提藥材，這樣周而復始，直至有效成分回流提取完全時為止。該法適用于熱穩(wěn)定藥材的提取。
5、水蒸汽蒸餾法:是應用相互不溶也不起化學反應的液體，遵循混合物的蒸汽總壓等天該溫度下各組分飽和蒸汽壓(即分壓)之和的道爾頓定律，以蒸餾的方法提取有效成分，該法適用于具有揮發(fā)性、能隨水蒸汽蒸餾而不被破壞、與水不發(fā)生反應、又難溶或不溶于水的化學成分的提取、分離。
6、超臨界流體提前取法:該法是將臨界狀態(tài)下的流體如CO2，以一定溫度下通入提取器中，可溶組分溶解在超臨界流體中，并且隨同該流體一起經過減壓閥降壓后進入分離器，溶質從氣體中分離出來。超臨界流體與提取物分離后，經壓縮后可循環(huán)再使用。該法主要適用于揮發(fā)性成分和脂溶性成分的提取以及“熱敏性”成分的提取。
三、設計中藥浸提工藝時應考慮哪些方面
首先應考慮的是如何最大限度地提取得到起藥效作用、能發(fā)揮臨床療效的物質基礎，即有效成分、有效部位或提取物，同時最大限度地除去無效雜質。
具體是根據(jù)處方組成及所含主要成分性質選擇提取溶劑及提取方法，分析是單味還是復方，該方君、臣、佐、使的
配伍和藥性特點，找出組方各藥材所含眾多成分中具生物活性的藥效成分(或主要指標成分);分析欲提取物的理化性質，預選溶劑及確定是群藥共提還是分類單獨提取。
浸提工藝的設計首先要考慮是否適合大工業(yè)生產。從中藥浸提的原理考慮應采用“相似相溶”原理選擇不同的溶劑提取有效成分，但對大工業(yè)生產，尤其是浸提工藝，一般很少采用親脂性有機溶劑，特別低沸點的易燃、易爆溶劑，而且除了乙醇如采用其它有機溶劑，質量標準上都必須增加殘留量的檢測。
四、煎煮法
1、工藝條件的選擇
根據(jù)煎煮時是否加壓，又可分為常壓煎煮法和加壓煎煮法，后者適于常壓下不易煎透的藥材。 浸提是中藥成分由藥材固相轉移到溶劑液相中的傳質過程。其中包括潤濕、滲透、解吸、溶解及擴散等階段。對上述各浸提階段的浸提效率有影響的因素如:藥村粒徑、煎煮用水量、煎煮次數(shù)與時間等工藝條件必須研究、比較、篩選，優(yōu)選出合理可行的煎煮工藝。
37)表。前表主要以加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時間為因素。后一般采用正交試驗法，常用的是L9(34)表和L18(
表可增加藥材粉碎度、煎煮溫度及藥液PH或動態(tài)攪拌速度等因素。確定加水量的水平時應參考藥材浸泡時間與吸水率。各因素下可設3個水平，按表列分別進行9次或18次試驗，比較各試驗組的評價指標值(試驗數(shù)據(jù))，優(yōu)選出各因素下的最佳水平，結合對試驗數(shù)據(jù)的方差分析明確各因素對結果的影響大小或主次，優(yōu)選出最佳工藝條件，經驗證試驗后確定。
正交試驗對評價指標的選擇也要科學合理，對煎煮法而言，以水為溶劑群藥共煎，提取液中多種成分混雜，往往浸膏得率高并不代表其有效成分含量亦高，故一般應采用多指標評價，即除比較提取物得率外，采用檢測有效成分含量的化學方法和考察主要藥效學指標的生物學方法來綜合評價。
2、工藝研究中考察指標的設計
1、浸泡時間:浸泡時一般宜用冷水，如果開始就用沸水浸泡或煎煮，則藥材表面組織所含蛋白質受熱凝固，淀粉糊化，妨礙水分浸入藥材細胞內部，影響有效成分的煎出。浸渙時間必須經過預試，大多數(shù)中藥材浸提前需浸泡30~60分鐘。
2、煎煮用水:用凈化水。正常水量為藥材量的6~8倍。
3、煎煮次數(shù):單用一次煎煮有效成分丟失很多，一般煎2~3次。對組織致密或有效成分難于浸出的藥材，也可酌情增加煎煮次數(shù)或延長煎煮時間。
4、煎煮時間:一般以30~60分鐘為宜。
5、藥材粒徑:從理論上講，藥材粒徑越小成分浸出率越高。但是，粉粒過細會給濾過帶來因難。實際制備時，對全草、花、葉及質地疏松的根及根莖類藥材，可直接入煎或切段、厚片入煎，對質地堅硬、致密的根及根莖類藥材，應切薄片或粉碎成粗顆粒入煎;對含黏液質、淀粉較多的藥材，不宜粉碎而宜切片入煎，以防煎液黏度增大，妨礙成分擴散，甚至焦化糊底。
對以上五個影響因素通常用正交試驗確定3~4個因素，同時對各因素選擇3個水平進行正交試驗，結合煎出液中的能夠進行含量測定的成分，以確定最佳工藝。
3、合理運用單煎或合煎
中藥復方一般采用混煎的方法，但對混煎產生沉淀反應的情況應單煎:
含鞣質藥材(大黃、麥冬、麻黃)與含生物堿藥材(附子、延胡索、黃連)混煎時產生沉淀反應。 ?
?酸性較強的苷能與生物堿結合而成沉淀。甘草皂苷與小檗堿、甘草酸與紫堇堿/奎寧/利血平、大黃與黃連/小檗堿 ?有機酸(金銀花)與生物堿(小檗堿、延胡索)的沉淀作用。
?鞣質與蛋白質生成沉淀。
?鞣質(拳參)與皂苷(柴胡)結合成沉淀。
?無機離子鈣(石膏)與有機酸(甘草酸、綠原酸、黃芩苷)產生沉淀。
為提高浸提液的質量，有時需把藥材在不同的時間放入:
?先煎藥:凡礦物藥、貝殼、甲、骨類質地堅硬，須先煎40~60分鐘，再加入其它藥物共煎至需要的時間。如自然銅、石膏、珍珠母、蛤殼、鹿角、草烏、生附子、三七等。
?后下藥:藥材有效成分易揮發(fā)逸散，或受熱時間稍長容易分解破壞者，應在煎煮好前10分鐘加入共煎。如蘇合香、
乳香、薄荷、豆蔻、砂仁、細辛、金銀花、菊花、香薷等。
五、浸漬法:
是指用一定量的溶劑、在一定的溫度下、將藥材浸泡一定的時間，以浸提藥材有效成分的一種方法。 特點:?簡單易行，制得的制劑澄明度好;?適用于黏性藥物、無組織結構的藥材、新鮮或易膨脹的藥材以及價格低廉的芳香性藥材;?溶劑用量大且呈靜止狀態(tài)，利用率低，有效成分浸出不完全，浸提效率差，不適宜貴重藥材、毒性及高濃度的制劑;?浸漬時間較長，一般不宜用水作溶劑，常用不同濃度的乙醇或白酒。 提高效率的辦法:?促進溶劑循環(huán)和攪拌、多次浸漬。?升高溫度加大擴散系數(shù)，使擴散速度加快。?將藥材粉碎至適宜的粒度，使藥材具有較大的擴散面積。
六、滲漉法:
溶劑自上而下由稀至濃，不斷造成濃度差，滲漉法相當于無數(shù)次浸漬，是一個動態(tài)過程可連續(xù)操作。 裝料不勻:?藥粉是由二種以上質地差異較大的藥材組成，制粉時又未能混勻;?滲漉前藥粉未能均勻潤濕致使在滲漉過程中潤濕不足的部分過度分脹;
溶劑用量多而滲漉不完全:?裝料不勻或裝填過松，使溶劑在空隙間流速過快;?裝料完畢加入溶劑后，未進行浸
滲漉藥柱長度過短。提高滲漉效率的方法有?重滲漉法;?加壓滲漉法;?逆流滲漉法;?漬或浸漬時間過短;?
熱滲漉法。
熱滲漉法:溫度升高能使植物組織軟化，促進膨脹，加快可溶性成分的溶解和擴散速度。但由于滲漉時所用溶劑一般為不同濃度的乙醇等有機溶劑，溫度過高會加劇溶劑損失，因此滲漉溫度一般以40?左右為宜。熱滲漉法除了造成溶劑的大量損失的缺點外，還會使雜質的浸出量明顯增加，給以后的分離和精制造成困難。 滲漉液流出不暢:?藥粉過細;應選擇適宜的藥粉粒度。?裝料前藥粉潤濕、膨脹不充分;?藥粉裝填完畢加入溶劑時未能很好的排氣;
滲漉工藝的選擇:要考慮有效成分浸出的難易、有無熱不穩(wěn)定成分，在保證浸完全的前提下盡量減少溶劑用量。?滲漉容器;?藥材的粉碎度;?滲漉液的流出速度;?滲漉液的收集量。
七、回流法:
溶劑能循環(huán)使用;?浸提液受熱時間長，不適于受熱易破壞的藥特點:?提取成分譜寬，但提取液澄明度較差;?
材。
乙醇揮發(fā)問題:一是設備原因，冷凝器傳熱面積小傳熱系數(shù)低;二是操作原因，蒸汽流量大使提取液劇烈沸騰，冷凝水流量過小，提取液置于未密閑容器中自然降溫。
有機溶劑的燃、爆:靜電和操作中金屬器具的碰撞火花是主要原因。靜電火花的能量雖小但溫度卻高達1000?以上，在大量使用有機溶劑的崗位，工作服宜用綿布而避免化纖，電器開關不安裝在現(xiàn)場或選用專用的防靜電開關。 回流提取時的溢料:原因有二 ?加熱蒸汽流量太大，提取液劇烈沸騰;?所提取藥材中含有較多皂苷、蛋白質、樹膠等高分子化合物，這些具有一定表面活性的物質起到了“發(fā)泡劑”的作用。對后一種原因引起的溢料可考慮向提取液中加入少量的乙醚、硅酮或親水親油平衡值(HLB值)較小的表面活性劑等，以破壞泡沫。
八、水蒸汽蒸餾法
水蒸汽蒸餾法系指將含有揮發(fā)性成分的藥材與水共蒸餾，使揮發(fā)性成分隨水蒸汽一并餾出，并經冷凝分取揮發(fā)性成分的一種浸提方法。中藥材經適當前處理放入蒸餾器中，加入適量水，浸泡一定時間(30~60分鐘)然后 ?共水蒸餾法是直接加熱，將中藥與水共煎煮沸;?通水蒸汽蒸餾法:將水蒸汽直接通入蒸餾器中，使揮發(fā)油隨導入的蒸汽一并餾出;?水上蒸餾法:在水浴上蒸餾揮發(fā)性成分。
提油率低、難分離的問題:?對于藥材本身含揮發(fā)油少，要注意藥材特定的采收季節(jié)，在炮制過程中的干燥溫度不宜超過60?，含揮發(fā)油的藥材一般采用低溫40?密閉吸潮干燥法。?當揮發(fā)油的相對密度與水相近時，工業(yè)上一般采用蒸餾法，經油水分離器提取揮發(fā)油。?考慮藥材的合適粒徑和浸泡時間。
相對密度不同的揮發(fā)油的分離:一般多功能提取罐上均配有油水他離裝置，它是根據(jù)相對密度是大于1還是小于1而分別設計成了二種油水分離裝置。工業(yè)提取揮發(fā)油的方法有四種 ?蒸餾法;?溶劑法;?壓榨法;?超臨界CO2
流體萃取法。
九、半仿生提取法:
是模擬口服給藥后藥物經胃腸道轉運的環(huán)境，藥料先用一定PH的酸水提取，繼而以一定PH的堿水提取。本法的應用主要是對提取用水的最佳PH和其他提取條件(溫度、時間、酶/底物濃度)進行選擇。可用一種或幾種有效成分或輔以藥效試驗為指標，采用比例分割法、正交試驗或均勻設計法優(yōu)選。一般分別用近似胃和腸道的酸堿水溶液煎煮2~3次，或加以攪拌設備(模擬胃腸道蠕動)。
十、超聲波提取法:
超聲波萃取的強化主動力來源于超聲空化效應，超聲空化產生的聲沖流和沖擊波可引起體系的宏觀湍動和固體顆粒的高速碰撞，使傳質邊界層變薄、傳質速率增大。
超聲萃取的效果不僅取決于其強度和頻率，而且和藥材的組織結構有關，同時超聲波的次級效應，如機械振動、乳化、擴散、擊碎及化學效應等也能加速欲提取物的擴散釋放。
十一、浸提生產時遇到的問題
1、酶法提取的主要工藝因素
大部分中藥材的細胞壁是由纖維素構成，有效成分往往被包裹在細胞壁內，用纖維素酶能破壞細胞壁進而有利于有效成分的提取。
2、有效成分浸出轉移率低
? 提取方法的選用:有效成分是否熱敏性的。? 提取溶劑的選擇:有效成分是脂溶性還是水溶性。? 工藝條件的優(yōu)選:如采用正交設計優(yōu)選，應經測試選擇因素、水平，因素必須是影響浸提效率的主要工藝環(huán)節(jié)，設置的水平應能在該因素下顯示出影響差異。
3、質地致密的藥材煎煮轉移率低
提高轉移率就是解決水分“滲不透”的矛盾，一是縮小藥材的塊、粒徑，增大表面積;二是采用加壓煎煮法，加強溶劑的穿透力。
4、煎煮含皂苷成分較多的藥材時的溢鍋問題
皂苷成分由于具有較強的表面活性，能夠降低液體的表面張力，而具有強烈的“起泡”性質;解決溢鍋問題的關鍵就在于消除泡沫。大生產中常用的消泡方法一是加入“消泡劑”(表面活性更大，與皂苷類起泡劑爭奪液膜表面，而其本身卻不能形成穩(wěn)定的液膜)，一般為硅酮、辛醇或其他HLB值為1~3的表面活性劑;二是機械消泡，在敞口式容器上方安裝由電動機帶動的“消泡柵”。
十二、中藥浸提設備
?多能提取罐:罐體采用不銹鋼，藥材經加料口加入罐內，提取液從活底上的濾板濾過后排出，夾層可通蒸汽加熱或通水冷卻，排渣的底蓋可用氣動裝置自動啟閉。為防止提取器內藥渣加橋，罐內裝有料叉可借助氣動裝置自動提升排渣。
多能提取罐可以單獨使用，也可以串連成罐組式逆流提取。
?微倒錐形多能提取罐:為防止架橋阻塞而設計出底口大的倒錐形。
?翻斗式提取罐:罐全權可旋轉180?，屬于動態(tài)提取適用于中小型生產。
?攪拌式提取器:
?連續(xù)提取器:加料和排渣過程可以連續(xù)進行，溶劑以連續(xù)的方式與藥材接觸，提取率高提取速率快。
十三、超臨界流體萃取
1、超臨界流體萃取技術(Supercritical fluid extration,SFE):
在臨界壓力和臨界溫度以上相區(qū)內的氣體稱為超臨界流體(SF)。超臨界流體的性質既非液體也非氣體，而是介于二者之間的一種狀態(tài)，即一方面SF的擴散系數(shù)和黏度接近氣體，另一方面SF的溶劑性能類似液體，物質在SF中的溶解度由于壓縮氣體與溶質分子間相互作用增強而大大增加，使某些化合物可以在低溫條件下，被超臨界流體溶出和傳遞。
SFE就是利用物質在臨界點附近發(fā)生顯著變化的特性進行物質提取和分離，能同時完成萃取和蒸餾兩步操作，亦既利用超臨界條件下的流體作為萃取劑，從液體或固體中萃取某些有效成分離的技術。
2、可用作超臨界流體的氣體:
沸點(?) 臨界溫度(?) 臨界壓力(bar) 臨界點比重(g/ml) 氣體
二氧化碳 -78 31.04 73 0.468
氧化二氮 -89 36.5 71 0.457
乙烯 -103.7 9.5 50 0.2
三氟甲烷 -82.2 25 46 0.516
六氟化硫 -63.8 45.56 37.7 0.73
氮氣 -195.8 -147 32.8 0.31
氬氣 -185.7 -122.3 47 0.434
3、CO2作為超臨界流體的應用特點:
?操作范圍廣，便于調節(jié);?可通過控制壓力和溫度，改變超臨界CO2的密度從而改變其對物質的溶解能力，有針對性的萃取中草藥中的某些成分;?操作溫度低，在接近定溫條件下萃取，適宜于熱敏性成分的提取;?萃取過程密閉、連續(xù)進行，排除了遇空氣氧化和見光反應的可能性，使萃取物穩(wěn)定;?萃取分離可一步完成;?CO2價廉易
可調節(jié)萃取物的粒度;?屬于高壓技術，工藝過程技術要求高，設備投資費用較大，目前較得，且可循環(huán)利用;?
多用于含量低、產值高、高質量成分的提取。
4、超臨界CO2萃取技術適用于哪些中藥成分的提取:
由于CO2的極性較低，根據(jù)“相似相溶”原理，中藥中各種成分的可萃取性與其化學結構有關，單獨采用SFE- CO2萃取具有如下的經驗規(guī)律:?碳氫化合物及其它極性小的親脂性化合物，如脂、醚、內酯和含氧化合物可在較低壓力(7~10MPa)下被萃取出來;?極性集團如羥基、羧基增加，可使其在同系物中的可萃取性降低;?極性化合物如苷類、糖和氨基酸等強極性的物質在40MPa以內不能被萃取出。
單獨采用SFE- CO2萃取生理活性物質，一般只對于分子量較小和極性不大的揮發(fā)油，小分子萜類及部分生物堿有效，而對于分子量較大和極性基團較多的活性物質則需加入極性夾帶劑，調節(jié)萃取劑的極性，改善對極性成分的溶解性能。
5、常用的夾帶劑有哪些:
由于CO2是一對稱分子，偶極距為0，且極性隨壓力增大無明顯增加，故大多數(shù)極性較強的組分就難溶于超臨界狀態(tài)下的CO2之中，于是就有了在超臨界CO2中加入極性溶劑的混合超臨界流體萃取技術。加入的極性溶劑稱夾帶劑。 常用的夾帶劑有甲醇、水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等，一般夾帶劑的加入量不超過物料總量的50%。 6、超臨界流體萃取裝置的基本構成和工藝參數(shù):
超臨界流體萃取裝置量由氣柜(CO2儲罐)、高壓泵、萃取釜、解析釜、連接管道和閥門組成。物料置于萃取釜中，氣柜中的CO2通過高壓泵加壓至所需壓力后送入已預加熱至一定溫度的萃取釜中，循環(huán)萃取一定時間，含被萃取成分的超臨界流體進入解析釜中，通過升溫減壓，超臨界CO2與被萃取物分離，最后經解析釜放料口將萃取所得物放出。
應用超臨界流體萃取工藝需考察的工藝參數(shù)有:?物料顆粒的大小:可將中藥材或飲片粉碎至20~60目為宜;?萃取壓力的影響:弱極性物質壓力一秀為7~10 MPa，而對強極性物質壓力要達50 MPa以上才能萃取出來;?萃取溫度的影響:在一定壓力下，溫度升高一方面使被萃取物的揮發(fā)性增加，另一方面，又使超臨界流體的溶解能力下降;?夾帶劑的選擇:適宜的夾帶劑可使萃取條件更加溫和。
7、超臨界流體萃取技術操作中常見故障:
高壓泵開啟后壓力不上升:?萃取器內殘留有空氣、水等，重新排氣至排空閥排出連續(xù)的白色氣體;?CO2冷凍時間不夠或冷凍壓力過小;?CO2氣瓶壓力太小;應保持在5 MPa以上;?進氣閥門損壞或被雜物堵塞。 剛開機時運轉正常，過一段時間后高壓控制開關卻自動關閉:是由于冷卻水壓力不夠，不能充分冷卻，致使壓縮機內
十四、微波萃取(Micowave-assisted Extraction,MAE)
1、對中藥成分的選擇性及適用范圍:
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