疼痛，雖然令人不適，但它確實(shí)是一種人體保護(hù)機(jī)制。
不管是吸貓時(shí)手被貓咬了，還是出門時(shí)頭被門擠了，我們都知道趕緊縮回來。
不僅如此，當(dāng)病原物入侵時(shí)，相應(yīng)部位的疼痛感也會很快讓我們意識到，那里出問題了，要去看醫(yī)生了。不過這個過程稍復(fù)雜。
在很長的一段時(shí)間里，科學(xué)家認(rèn)為，入侵的病原菌被人體免疫細(xì)胞識別，免疫細(xì)胞在召集更多免疫細(xì)胞的時(shí)候，還會激活周圍的痛覺神經(jīng)細(xì)胞[1]。痛覺神經(jīng)細(xì)胞一邊把一線的戰(zhàn)況匯報(bào)給最高指揮部大腦，一邊分泌一些信號分子，在一定程度上控制免疫細(xì)胞的活性，避免它們變得像綠巨人浩克那樣殺敵八百自損三千。
所以，病原菌入侵時(shí)，由免疫細(xì)胞引起的疼痛對人體也是一種保護(hù)。
不過，科學(xué)家也有想不明白的地方。
“噬肉菌”（化膿性鏈球菌，Streptococcus pyogenes）每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致20萬人死亡。這個菌有個奇葩的特點(diǎn)：相比于其他細(xì)菌感染，“噬肉菌”感染格外的疼，疼得讓人難以忍受。所以在診斷“噬肉菌”引起的壞死性筋膜炎時(shí)，疼痛也是一個重要指標(biāo)。
“噬肉菌”感染為什么那么疼？對“噬肉菌”的致病性有什么作用嗎？
近日，哈佛醫(yī)學(xué)院的Isaac Chiu博士（數(shù)學(xué)家丘成桐之子）團(tuán)隊(duì)揭開了這個謎團(tuán)[2]。原來“噬肉菌”可以分泌一種毒素，這個毒素可以不經(jīng)過免疫細(xì)胞直接激活痛覺神經(jīng)元。
“噬肉菌”的這一舉動產(chǎn)生了兩個后果，一是讓被感染者痛不欲生；二是被激活的痛覺神經(jīng)元大量產(chǎn)生抑制免疫細(xì)胞的信號分子，導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)被抑制。簡單的說就是，越疼免疫系統(tǒng)被抑制的越厲害。
Isaac Chiu博士
正是這個原因，讓“噬肉菌”引起的壞死性筋膜炎殺傷力巨大，即使是在西方發(fā)達(dá)國家，壞死性筋膜炎的死亡率也高達(dá)32%[3]。
令人興奮的是，Chiu博士不僅揭開了“噬肉菌”致疼的謎團(tuán)，還找到了破解“噬肉菌”劫持神經(jīng)系統(tǒng)抑制免疫系統(tǒng)的方法。已獲FDA批準(zhǔn)用于化妝品和偏頭疼治療的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A（BoNT / A），以及FDA正在審批的CGRP阻斷劑（近日，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了Aimovig用于治療偏頭疼），就可以解除“噬肉菌”利用痛覺神經(jīng)對免疫系統(tǒng)的抑制。
Chiu博士團(tuán)隊(duì)的這一重要發(fā)現(xiàn)，于近期發(fā)表在頂級期刊《細(xì)胞》上[2]。
上圖為“噬肉菌”激活痛覺神經(jīng)元，產(chǎn)生CGRP抑制免疫細(xì)胞吞噬“噬肉菌”；
下圖為痛覺神經(jīng)元產(chǎn)生CGRP被阻斷，免疫細(xì)胞吞噬“噬肉菌”
病原菌能劫持人體神經(jīng)系統(tǒng)，這看上去有些不可思議。實(shí)際上在2012年之前，幾乎沒人會這樣想。更不會有人想到病原菌竟可以通過讓宿主感覺到疼，去抑制宿主的免疫系統(tǒng)。
2011年的某一天，免疫學(xué)博士Isaac Chiu和他的搭檔Christian A. Von Hehn在研究感染過程中神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)如何相互作用的時(shí)候，偶然發(fā)現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象。
當(dāng)他們往培養(yǎng)著免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)液中加入病原菌（當(dāng)時(shí)他們的實(shí)驗(yàn)材料是金黃色葡萄球菌）的時(shí)候，神經(jīng)細(xì)胞立即就感受到了細(xì)菌的存在。這應(yīng)該是科學(xué)家第一次看到病原菌與神經(jīng)細(xì)胞的互動。
在當(dāng)時(shí)看來，這很神奇啊。
畢竟之前我們一直認(rèn)為，病原物入侵后，先被免疫細(xì)胞識別，免疫細(xì)胞在識別病原物之后再通知神經(jīng)元，被激活的神經(jīng)元一方面給大腦傳遞信號，匯報(bào)被入侵的位置，同時(shí)釋放一些信號蛋白，作用于免疫細(xì)胞，讓它們悠著點(diǎn)，保持冷靜克制。然后在這種動態(tài)的平衡中，實(shí)現(xiàn)消滅病原物，而不對身體造成更大的傷害。按理說，最先有反應(yīng)的應(yīng)該是免疫細(xì)胞才對。
這個現(xiàn)象，讓Chiu博士和Von Hehn對病原菌與神經(jīng)細(xì)胞之間的“互動”產(chǎn)生了興趣。于是他們決定用金黃色葡萄球菌刺激下神經(jīng)細(xì)胞一探究竟。
結(jié)果很讓他們吃驚，金黃色葡萄球菌可以不通過免疫細(xì)胞，直接激活神經(jīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)疼痛和炎癥。2013年8月，他們這項(xiàng)顛覆性研究成果發(fā)表在《自然》雜志上[4]。也就是這篇文章，開啟了病原菌與神經(jīng)系統(tǒng)互動的大門。
當(dāng)時(shí)，F(xiàn)einstein醫(yī)學(xué)研究所的免疫學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)生Kevin Tracey表示，這個研究最刺激的地方在于，“病原菌被神經(jīng)系統(tǒng)感知到了”，而且它們之間有互動，這不是普通的化學(xué)物質(zhì)致疼那么簡單。
這個研究做完之后，Chiu博士腦子冒出的想法就是，金黃色葡萄球菌與神經(jīng)系統(tǒng)之間的這種互動，與它的致病能力有關(guān)嗎？很快他又啟動了對這個問題的研究。
終于，他們在2017年證實(shí)，小鼠在感染金黃色葡萄球菌后，黃色葡萄球菌會“劫持”肺部感覺疼痛的神經(jīng)元，促使痛覺感受器釋放一種名為CGRP的神經(jīng)肽，這種神經(jīng)肽可以抑制肺召集中性粒細(xì)胞和γδT細(xì)胞等免疫細(xì)胞的能力。
他們還發(fā)現(xiàn)，僅通過清除感染部位的痛覺神經(jīng)元，就可以使小鼠抗感染的能力增強(qiáng)10倍，讓95%的感染致命肺炎的小鼠“不治自愈”，這項(xiàng)研究成果今年年初發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上[5]。這個研究暗示，破除病原菌與神經(jīng)系統(tǒng)的互動，可以解除病原菌對免疫系統(tǒng)的抑制，達(dá)到治療感染的目的。
從時(shí)間上來看，Chiu團(tuán)隊(duì)本次發(fā)表在《細(xì)胞》上的“噬肉菌”研究與上面那個應(yīng)該是同時(shí)進(jìn)行的。這篇發(fā)表在《細(xì)胞》上的文章又往前邁出了一步，不僅機(jī)制闡釋的更細(xì)致；更重要的是，研究人員真的找到了一種可以解除病原菌通過神經(jīng)系統(tǒng)抑制免疫系統(tǒng)的方法，而且涉及的藥物，有的已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)，這無疑為這些藥物快速進(jìn)入臨床應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
Chiu團(tuán)隊(duì)的這一系列研究不僅揭示了感染、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜作用機(jī)制，也給感染，尤其是耐藥菌的感染治療提供了新見解，或許可以通過打破三者之間的互動，實(shí)現(xiàn)對耐藥菌感染的治療。
參考資料：
[1]. Pinhoribeiro F A, Verri W A, Chiu I M, et al. Nociceptor Sensory Neuron–Immune Interactions in Pain and Inflammation[J]. Trends in Immunology, 2017, 38(1): 5-19.
[2]. Felipe A. Pinho-Ribeiro, et al. Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection[J]. Cell, 2018, 173: 1-15.
[3]. Cole J N, Barnett T C, Nizet V, et al. Molecular insight into invasive group A streptococcal disease[J]. Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(10): 724-736.
[4]. Chiu I M, Heesters B A, Ghasemlou N, et al. Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation[J]. Nature, 2013, 501(7465): 52-57.
[5]. Baral P, Umans B D, Li L, et al. Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and γδ T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia[J]. Nature medicine, 2018, 24(4): 417.
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