國際糖尿病聯(lián)合會的最新統(tǒng)計(jì)顯示中國的糖尿病患病人數(shù)正在快速增長，中國目前糖尿病患者人數(shù)已高達(dá)1.14億，居全球首位，全世界每三到四個(gè)糖尿病患者就有一位來自中國。同時(shí)，糖尿病前期的患病率大約為50.1%，即4.934億人處于糖尿病前期階段，因此在未來數(shù)年內(nèi)，我國糖尿病總?cè)藬?shù)還會不斷攀升。但是，中國接受治療的成人糖尿病患者
血糖控制率不到40%。
治療糖尿病常用的口服藥主要有磺脲類(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲)、雙胍類(二甲雙胍)、拜糖平類、格列奈類(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、
胰島素增敏劑和近幾年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑和最新一代降糖藥SGLT2抑制劑等，其中前兩類降糖藥是最傳統(tǒng)的藥物， 二甲雙胍是國內(nèi)外公認(rèn)的一線口服降糖藥，降糖療效確切。 不同種類的降糖藥有各自不同的特點(diǎn)。如二甲雙胍更適合肥胖或超重的患者，格列酮類可用于治療合并肥胖、血脂異常和高血壓的患者，而拜糖平更適合降低餐后
高血糖。降糖藥的選擇取決于患者的具體情況，如高血糖的程度及空腹高還是餐后高或者兩者都高、年齡和體質(zhì)狀態(tài)、并發(fā)癥和合并癥情況等。
可減輕體重的降糖藥物· 二甲雙胍：二甲雙胍的使用劑量，需要根據(jù)患者BMI水平加以調(diào)整。通常，對于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d劑量；BMI在28-32kg/m2時(shí)，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2時(shí)，劑量可升至3.0 g/d.二甲雙胍可與多種
降糖藥聯(lián)合，抵消這些藥物帶來的體重副作用，從而也成為了多種聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥。
· GLP-1受體激動劑：提高葡萄糖誘導(dǎo)的第一時(shí)相和第二時(shí)相分泌，降低餐后胰高
血糖素分泌。在二甲雙胍和/或磺脲治療的2型糖尿病患者中使用GLP-1受體激動劑持續(xù)30周后，HbA1c降低達(dá)0.8%-1.0%.在一項(xiàng)長期隨訪的研究中，可降低體重達(dá)5.8 kg.
· 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn), SGLT-2抑制劑是繼DPP-IV抑制劑之后的又一新星。 通過阻斷腎臟葡萄糖的重吸收而增加尿液中血糖的排泄，進(jìn)而降低糖尿病患者的血糖, 同時(shí)可減輕體重，對胰島素敏感性和胰島素分泌功能具有一定的保護(hù)作用。阿斯利康和百時(shí)美施貴寶的達(dá)格列凈（Dapagliflozin, Farxiga, Forxiga)是SGLT2類藥物中全球首個(gè)獲批的藥物。強(qiáng)生旗下楊森
制藥公司生產(chǎn)的
降糖藥物卡格列凈（通用名：Canagliflozin, 商品名:Invokana）于2013年3月29日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于用于2型糖尿病成人患者的治療，也是在美國獲批的首個(gè)SGLT2類型糖尿病藥物。2014年1月22日歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)阿斯利康旗下藥物Xigduo用于2型糖尿病，這是歐洲首次批準(zhǔn)一款由一種SGLT2抑制劑和二甲雙胍組成的固定劑量的復(fù)方藥物。
對體重影響中性的降糖藥· DPP-4抑制劑：作為腸促
胰島素類降糖藥物，DPP-4抑制劑雖然不象GLP-1受體激動劑一樣可以減輕體重，但卻可以在不增加體重的前提下改善血糖控制?？梢耘c其他藥物聯(lián)用。
· ɑ-糖苷酶抑制劑：通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而達(dá)到降低餐后
血糖，進(jìn)而影響空腹血糖的效果。其在降糖同時(shí)，不影響體重，是肥胖2型糖尿病患者單用和聯(lián)合治療的選擇之一。阿卡波糖300mg/日有減輕體重作用。
會增加體重的降糖藥物· 胰島素促泌劑：磺脲類和格列奈類胰島素促泌劑通過促進(jìn)胰島素分泌達(dá)到降糖效果。這一作用機(jī)制也是容易造成高胰島素血癥。促泌劑尤其磺脲類往往造成體重增加，格列奈類增體重作用略少于磺脲類。
· TZD：通過胰島素增敏作用發(fā)揮
降糖療效。TZD可能通過多種途徑導(dǎo)致體重增加。ADOPT研究中，羅格列酮治療5年患者體重增加了4.8 kg.吡格列酮同樣會增加體重。
·
胰島素：體重增加是胰島素治療中不可避免的問題。那么如何盡量減少胰島素治療中的體重增加呢？這從一定程度上取決于胰島素的種類及劑量控制
對亞洲人群療效更有優(yōu)勢 DPP-4抑制劑躋身《指南》二線治療藥物鑒于2型糖尿病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，單藥往往很難達(dá)到持續(xù)
降糖的作用。隨著病程進(jìn)展，往往需要多藥聯(lián)合，尤其是機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合。與西方人群不同的是，中國
血糖代謝異常人群β細(xì)胞功能障礙可能更為突顯。因此，在病程早期納入保護(hù)β細(xì)胞功能的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，可能更容易獲得持久的血糖控制。近年來，通過促進(jìn)胰島分泌而發(fā)揮強(qiáng)效降糖作用的創(chuàng)新口服降糖藥物DPP-4（二肽基肽酶）
抑制劑，因其強(qiáng)效降糖、保護(hù)胰島功能、可能延緩疾病進(jìn)程、安全性良好等治療優(yōu)勢而備受關(guān)注, 從現(xiàn)有研究結(jié)果來看，這類新藥在亞洲人群中的療效可能比在西方人更強(qiáng)、更有優(yōu)勢。剛剛發(fā)布的《2013版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》，對藥物治療路徑做了修改， DPP-4抑制劑正式躋身為二線治療藥物，甚至在某些推薦的治療流程中可以考慮作為與二甲雙胍并駕齊驅(qū)的一線治療藥物。
縱觀近年來的糖尿病領(lǐng)域，無論是新藥批準(zhǔn)上市，還是正在研發(fā)的項(xiàng)目，DPP-4抑制劑都是最受關(guān)注的分支領(lǐng)域之一。
DPP-4
抑制劑新藥物不斷涌現(xiàn)2013年年初，經(jīng)過數(shù)年來的反復(fù)審查及駁回，武田的DPP-4抑制劑Nesina(Alogliptin Benzoate，苯磺酸阿格列汀)最終獲準(zhǔn)在美上市，同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了含有Nesina的兩款復(fù)方制劑：Kazano（
苯甲酸阿格列汀/鹽酸
二甲雙胍）和Oseni(苯甲酸阿格列汀/鹽酸吡格列酮)。這三種版本的阿格列汀的適應(yīng)證均為結(jié)合飲食與運(yùn)動干預(yù)治療2型糖尿病。
此前已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的同類藥物還有西格列汀、沙格列汀、利拉利汀。另外，維格列汀也已在歐洲上市。阿格列汀的加入，讓DPP-4抑制劑的市場競爭更加激烈。在此，我們不妨回顧一下DPP-4抑制劑獲得批準(zhǔn)的歷程。
捷諾維（
磷酸西格列汀片, 英文商品名: Januvia, 英文通用名:Sitagliptin）是首款獲FDA批準(zhǔn)的DPP-4
抑制劑類藥物，于2006年由默沙東公司成功開發(fā)并在美國上市, , 七年來已成為上市后銷售額增長最快的新藥之一，也是歷史上年銷售額突破10億美元最快的新藥。西格列汀可以單藥治療或配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善2型糖尿病患者的
血糖控制。2007年4月和2012年2月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了鹽酸
二甲雙胍/磷酸西格列汀片以及緩釋片。2009年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)磷酸西格列汀片在中國上市。該藥是國內(nèi)市場上第一個(gè)用于治療2型糖尿病的DPP－4抑制劑類藥物。2012年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了鹽酸二甲雙胍/磷酸西格列汀片上市，而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也處于進(jìn)口審評中。
諾華的佳維樂(維格列汀片, 英文商品名:Galvus, 英文通用名：vildagliptin)在2007年獲得了歐盟的批準(zhǔn)。值得一提的是，佳維樂是同類藥物中唯一能與其他
降糖藥物廣泛聯(lián)合使用的藥物。在醫(yī)生迫切需要全新藥物與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用之際，佳維樂作為全新的DPP-4抑制劑應(yīng)時(shí)而生。歐盟批準(zhǔn)佳維樂與最常用的口服降糖藥——二甲雙胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）聯(lián)合使用。不過，佳維樂一直未獲得FDA的批準(zhǔn)。2008年時(shí)，佳維樂因可升高肝酶而被延遲在歐洲上市，而FDA因不確定該藥對腎損傷患者的有效性和安全性，曾兩次要求研究者提供更多信息。若要滿足FDA要求，諾華將不得不再進(jìn)行一次臨床試驗(yàn)。隨后，諾華首席行政官表示，可能不會再向FDA提出佳維樂的申請。2011年8月，原國家食品藥品監(jiān)管局正式批準(zhǔn)維格列汀在中國上市。該藥的復(fù)方制劑二甲雙胍維格列汀片也正在申報(bào)進(jìn)口中。
百時(shí)美施貴寶開發(fā)的安立澤（沙格列汀片, 英文商品名:Onglyza,英文通用名：Saxagliptin）在2010年3月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病患者的
高血糖癥。沙格列汀可單用，也可與二甲雙胍或一種磺酰脲類藥物或一種噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用，以獲得更大的血糖水平降低效果。2011年5月，沙格列汀獲得原國家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病，具有單藥治療和在二甲雙胍控制不佳的情況下聯(lián)合二甲雙胍治療的雙適應(yīng)證。而沙格列汀
二甲雙胍緩釋片也正在進(jìn)口申請中。
2011年5月，勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)的歐唐寧(利格列汀片, 英文商品名:Tradjenta,英文通用名：Linagliptin）獲得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病成年患者的治療，該藥是一種配合飲食控制和鍛煉以降低
血糖水平的處方藥。FDA批準(zhǔn)利格列汀片作為單藥或聯(lián)合其他常用的2型糖尿病處方藥物（例如
二甲雙胍、磺脲類藥物和吡格列酮）使用。利格列汀片是此類藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)以單一劑量（每天一次5mg）給藥的藥物。2013年，利格列汀片獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國上市，而利格列汀/鹽酸二甲雙胍片和Empagliflozin/利格列汀片也正在進(jìn)口注冊申報(bào)中。其中，Empagliflozin是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）
抑制劑，尚處于在研階段。
《2013 CDS腸促胰素共識》：DPP-4對中國人有效
目前，已有多種DPP-4抑制劑藥物在中國上市，包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。根據(jù)《2013 CDS腸促胰素共識》的數(shù)據(jù)，在藥代動力學(xué)方面，西格列汀的半衰期長，為12.4h。在代謝方面，西格列汀無顯著代謝效應(yīng)，只有16%被代謝，其他經(jīng)腎臟原型清除。而維格列汀和沙格列汀均要經(jīng)肝臟代謝。這些差異導(dǎo)致了不同DPP-4抑制劑直接的顯著差異：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，維格列汀每日2次使用；西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或輕度（普遍適用）、中度（1/2劑量）、重度腎功能不全或終末期腎?。?/4劑量）患者。
國內(nèi)外同臺競爭 新藥開發(fā)方興未艾
DPP-4
抑制劑的開發(fā)，不僅受到跨國
制藥企業(yè)的關(guān)注，同樣也為國內(nèi)藥企提供了在同一平臺競爭的機(jī)會。不過與目前已上市的DPP-4抑制劑每日1次或2次用藥相比，跨國制藥企業(yè)正在研發(fā)的同類藥物追逐的目標(biāo)是超長效制劑，可以每周用藥1次（由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，國內(nèi)藥企產(chǎn)品用法未可知）。
默沙東的超長效DPP-4抑制劑Omarigliptin(MK-3102)，為每周1次治療2型糖尿病藥物。該藥為期24周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（正在招募患者中），將評價(jià)MK -3102治療2型糖尿病和血糖控制不佳、中度或重度慢性腎功能不全或終末期腎病透析患者的療效和安全性；每周一次MK -3102治療年齡在18~45歲、血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；每周一次MK-3102治療經(jīng)飲食和鍛煉血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；在
二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳2型糖尿病患者中，對照MK-3102和格列美脲的安全性及有效性等。而此前公布的MK-3102的Ⅱb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在2型糖尿病患者中，MK-3102的血糖降幅顯著大于安慰劑，而癥狀性低血糖發(fā)生率接近安慰劑。
武田和Furiex
制藥合作開發(fā)的DPP-4
抑制劑SYR-472(trelagliptin succinate)同樣是超長效制劑——每周1次口服治療2型糖尿病，在臨床醫(yī)生設(shè)法通過減少用藥次數(shù)、改善用藥依從性時(shí)可以作為一種治療選擇。2013年年初，該藥有3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始招募患者。此前，日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nobuya Inagaki教授及其團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行SYR-472治療2型糖尿病的有效性和安全性評估研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，每周一次SYR-472治療2型糖尿病，在
血糖控制的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。該研究結(jié)果在線發(fā)表在2013年11月的《柳葉刀糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)》雜志上。
而在國內(nèi)，除了江蘇正大天晴和連云港潤眾藥業(yè)仿制的阿格列汀(Alogliptin)外，許多具有創(chuàng)新能力的
制藥企業(yè)也開始進(jìn)行DPP-4抑制劑的開發(fā)。如江蘇恒瑞(Hengrui Medicine)的
磷酸瑞格列汀(retagliptin, 別名：SP2086，國內(nèi)已經(jīng)開始臨床III期，江蘇豪森藥業(yè)(Hansoh Pharm)的托西酸貝格列汀(besigliptin, 臨床I期)，重慶復(fù)星醫(yī)藥(Fosun Pharma)的
苯甲酸復(fù)格列汀(Fotagliptin, 苯甲酸復(fù)格列汀在中國大陸地區(qū)內(nèi)的獨(dú)家開發(fā)和市場權(quán)利已于2013年10月以2500萬元價(jià)格轉(zhuǎn)讓給深圳信立泰), 山東綠葉制藥的艾格列汀 和四環(huán)醫(yī)藥(Sihuan Pharma)的子公司山東軒竹的鹽酸依格列汀(Imigliptin, 臨床I期)，已獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；江蘇恒瑞的復(fù)方制劑瑞格列汀/
二甲雙胍片和綠葉制藥集團(tuán)的酒石酸艾格列汀已提交臨床試驗(yàn)申請，現(xiàn)正在審評中。由于國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度明顯落后于跨國企業(yè)，再加上國內(nèi)已經(jīng)有多款相關(guān)進(jìn)口產(chǎn)品上市并具有多重優(yōu)勢（如利用自身的銷售網(wǎng)絡(luò)和雄厚資本快速占領(lǐng)市場，在競爭中占領(lǐng)優(yōu)勢，并通過開發(fā)復(fù)方產(chǎn)品擠壓后進(jìn)入市場產(chǎn)品的空間；隨著競爭產(chǎn)品的進(jìn)入，由于同質(zhì)化問題，醫(yī)生往往對后進(jìn)入市場產(chǎn)品的接受更加有難度），因此，國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品如果未來獲得批準(zhǔn)上市，也將會面臨巨大的競爭壓力。對于國產(chǎn)產(chǎn)品來說，應(yīng)在保證臨床療效的前提下，尋找到產(chǎn)品差異化競爭特點(diǎn)，如提高患者用藥便利等，從而使醫(yī)生和患者更加青睞，同時(shí)要加大產(chǎn)品的銷售推廣力度。
