自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調節(jié)有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生，其發(fā)育成熟依賴于骨髓和胸腺微環(huán)境。
NK細胞不表達特異性抗原識別受體，是不同于T、B 淋巴細胞的一類淋巴樣細胞，可表達多種表面標志，其中多數(shù)也可表達于其他免疫細胞表面。臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+ 淋巴樣細胞鑒定為NK 細胞。此外，NK細胞表面還具有多種與其殺傷活化或殺傷抑制有關的受體。
NK細胞屬非特異性免疫細胞，它們無需抗原預先致敏，就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細胞，因此在機體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。在腫瘤或病毒特異性IgG 抗體存在條件下，NK 細胞也可通過表面IgG Fc 受體（FcγRⅢ）介導，識別殺傷與IgG 抗體特異性結合的腫瘤/病毒感染的靶細胞。此種以IgG 抗體作為中間橋梁，定向介導NK 細胞對靶細胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。此外，NK 細胞活化后，還可通過分泌IFN-γ、IL-2 和TNF 等細胞因子發(fā)揮免疫調節(jié)作用。[1]
NK細胞確切的來源還不十分清楚，一般認為直接從骨髓中衍生，其發(fā)育成熟依賴于骨髓的微環(huán)境。小鼠和人的體外實驗表明，胸腺細胞在體外IL-2等細胞因子存在條件下培養(yǎng)也可誘導出NK細胞。小鼠脾臟在體內IL-3誘導下可促進NK細胞的分化。NK細胞主要分布于外周血中，占PBMC 5～10％，淋巴結和骨髓中也有NK活性，但水平較外周血低。
由于NK細胞具有部分T細胞分化抗原，如80～90％NK細胞CD2+，20～30％NK細胞CD3+(表達CD3ζ鏈)，30％NK細胞CD8+(α/α)和75～90％NK細胞CD38+，而且NK細胞具有IL-2中親和性受體，在IL-2刺激下可發(fā)生增殖反應,活化NK細胞可產生IFN-γ，因此一般認為NK細胞與T細胞在發(fā)育上關系更為密切。
與T細胞、B細胞相比，NK細胞表面標志的特異性是相對的。人NK細胞mIg-，部分NK細胞CD2、CD3和CD8陽性，表達IL-2受體β鏈 (P75,CD122)，CD11b/CD18陽性。常用檢測NK細胞的標記有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1。
一種穩(wěn)定表達在NK和LAK細胞表面的LAK-1分子，120kDa，NK細胞在IL-2條件下培養(yǎng)20天LAK-1仍為陽性，而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的殺傷活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。[2]
1、KAR（殺傷細胞活化受體）
能廣泛識別靶細胞表面的糖類配體，胞漿區(qū)有ITAM結構，可轉導活化信號，使NK細胞活化產生自然殺傷效應。
2、KIR（殺傷細胞抑制受體）
能識別自身組織細胞表面的MHCⅠ類分子并與之結合，產生抑制信號。該抑制信號在胞內起主導作用，能阻斷殺傷信號的轉導，保護正常的自身組織細胞不被破壞。
3、IgGFcR（FcγδR，CD16）
可與結合在靶細胞上的IgG結合，產生ADDC效應。[3]
NK細胞可通過多種途徑被活化，包括膜表面的CD2、CD3分子和多種細胞因子。
1. 通過CD3分子的ζ鏈
NK細胞不表達TCR/CD3復合物，但部分NK細胞表達CD3ζ鏈，當用CD16抗體刺激NK細胞活化時，ζ鏈發(fā)生酪氨酸磷酸化，引起胞漿內Ca２＋ 濃度升高，IP3水平增加，促進細胞因子合成和ADCC作用。
2. 通過CD2分子
CD2與CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK細胞，CD3 ζ鏈發(fā)生酪氨酸磷酸化。
3. 自然殺傷細胞刺激因子
自然殺傷細胞刺激因子(natural killer cell stimulatory factor, NKSF) 對NK細胞有刺激作用。
IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及白細胞調節(jié)素(leukoregulin, LR) 對NK細胞的活化和分化有正調節(jié)作用， 體外培養(yǎng)時加入上述細胞因子可明顯提高NK的殺傷活性。 前列腺素 (PG)E1、E2、D2和腎上腺皮質激素等對NK細胞的活性有抑制作用。
NK細胞表面具有IL-2中親和性受體，IL-2誘導NK的殺傷活性約需18～24小時。此外，IL-2還可誘導NK細胞的增殖，一般在刺激后3～4天開始發(fā)生增殖，其機理為IL-2可誘導NK細胞表達IL-2Rα鏈，新表達的α鏈與原先細胞表面的β鏈和γ鏈結合形成高親和性受體,在IL-2存在下刺激NK細胞發(fā)生增殖。IL-2誘導NK細胞的活性機理尚不清楚，可能與增加細胞粘附分子的表達，提高對NK抵抗靶細胞的殺傷活性有關，還可能增加NK細胞胞漿中的顆粒以及絲氨酸酯酶mRNA的表達，活化和促進殺傷介質的殺傷作用。
NK細胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體。
NK細胞胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用于靶細胞后殺傷作用出現(xiàn)早，在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞(包括部分細胞系)、病毒感染細胞、某些自身組織細胞(如血細胞)、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應。
1. 識別靶細胞
NK細胞識別靶細胞是非特異性的，這與CTL識別靶細胞機理不同，但確切的機理尚未明了?，F(xiàn)已知淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1) 與靶細胞表面的細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的作用參與NK細胞的識別過程，抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK細胞的殺傷活性。此外CD2與LFA-3(CD58)結合以及CD56也可能介導NK細胞與靶細胞的結合。
2. 殺傷介質
(1) 穿孔素: 穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細胞的介質，有關穿孔素的結構和功能參見本章第二節(jié)。從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細胞，抗穿孔素抗體可抑制殺傷活性。IL-2可提高穿孔素基因的轉錄。IL-6可以促進IL-2對穿孔素基因轉錄的誘導作用。絲氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。
(2) NK細胞毒因子: NK細胞可釋放可溶性NK細胞毒因子(NK cytotoxic factor, NKCF),靶細胞表面有NKCF受體，NKCF與靶細胞結合后可選擇性殺傷和裂解靶細胞。
(3) TNF: 活化的NK細胞可釋放TNF-α和TNF-β(LT)，TNF通過①改變靶細胞溶酶體的穩(wěn)定性，導致多種水解酶外漏；②影響細胞膜磷脂代謝；③改變靶細胞糖代謝使組織中pH降低；④以及活化靶細胞核酸內切酶，降解基因組DNA從而引起程序性細胞死亡等機理殺傷靶細胞。TNF引起細胞死亡過程要明顯慢于穿孔素溶解細胞的作用過程。
細胞毒作用簡稱ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 。NK細胞表面具有FcγRⅢA，主要結合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能區(qū))，在針對靶細胞特異性IgG抗體的介導下可殺傷相應靶細胞。
IL-2和IFN-γ明顯增強NK細胞介導的ADCC作用。以前認為在淋巴細胞中由K細胞介導ADCC，但仍未發(fā)現(xiàn)K細胞特異的表面標記，也不能證實K細胞是否屬于一個獨立的細胞群，很可能NK是介導ADCC的一個主要淋巴細胞群。具有ADCC功能的細胞群除NK外，還有單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞。
活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因子，發(fā)揮調節(jié)免疫和造血作用以及直接殺傷靶細胞的作用。
此外，NK細胞可抑制PWM體外誘導B細胞的 分化及抗體應答， 其機理可能通過直接抑制B 細胞或抑制輔佐細胞的抗原提呈作用。 NK細胞通過自然殺傷和ADCC發(fā)揮的細胞毒作用，在機體抗病毒感染、免疫監(jiān)視中起重要作用。
(1) 抗病毒感染：NK可選擇性地殺傷病毒感染的靶細胞。
由輔佐細胞或NK細胞所產生 的IFN可協(xié)同NK的抗病毒作用，而對正常細胞 有保護作用。另一方面，病毒感染細胞表面的 病毒抗原和其它表面分子使得其對NK的殺傷細 胞作用變得更加敏感。在體外，NK可溶解皰疹 病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨細胞病毒和流感病毒感染的靶細胞。體內試驗表明， NK低活性小鼠品系對某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK細胞的抗Asialo GM1抗體可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外，NK細胞在體外還可殺傷某些細菌、真菌、原蟲等，可能與NK細胞釋放某些殺傷介質有關。
(2)NK細胞在免疫監(jiān)視、殺傷突變的腫瘤細胞可能比T細胞具有更重要的作用。
某些疾病如Chediak-Higashi或X性聯(lián)淋巴增殖綜合征患者， 由于NK功能缺陷對惡性淋巴細胞增殖疾病特別易感。(3)參與骨髓移植后移植物抗白血病效應 (graft-versus-leukemia effect,GVL): 在體外NK細胞可殺傷某些淋巴樣和髓樣白血病細胞。骨髓移植后數(shù)周內，來自供體的NK細胞在PBL中占相當高的比例。 此外，在體內NK細胞還可殺傷某些不成熟細胞如骨髓干細胞、胸腺細胞亞群等。
NK細胞的移植物抗白血病(GVL)作用 KIR不相合的異基因造血干細胞移植在根治急性白血病方面療效確切，已應用于臨床。在異基因造血干細胞移植中，如果供受者之間存在HLAC等位基因不相合，則供者的KIR不能識別受者相應的HLA配體，抑制信號被阻斷，NK細胞被激活，攻擊宿主的腫瘤細胞，產生移植物抗白血病(GVL)效應。
研究表明自身反應性T細胞與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密不可分，NK細胞既可促進反應性T細胞的增殖分化，也可抑制反應性T細胞，從而影響自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。
妊娠期間蛻膜的NK細胞能通過其抑制型和激活型受體選擇性地識別滋養(yǎng)層HLA I等位基因的表達產物，并提供自身信號去控制NK細胞的應答，從而調節(jié)胎兒和母體連結處的免疫應答，在同種異體識別機制中起著重要的作用。研究表明，KIR可能參與植入位點母體對胎兒的同種異體識別。大多KIR能識別HLAC分子表面特殊的抗原決定簇，既能激活NK細胞，也能中斷激活信號從而抑制NK細胞的功能。KIR表達在蛻膜NK細胞上，其識別的HLAC分子表達于滋養(yǎng)層上，KIR通過與滋養(yǎng)層HLAC相互作用和提供滋養(yǎng)層損傷入侵信號而在妊娠期間起調節(jié)作用。Varla Leftherioti等對不明原因的自發(fā)性流產進行調查中也證實了此觀點。[4]
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