哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤中心結(jié)直腸腫瘤外科 王貴玉 發(fā)自美國(guó)舊金山
2015年ASCO GI結(jié)直腸癌的內(nèi)容集中在1月17日一整天，本次會(huì)議的一個(gè)重要亮點(diǎn)就是結(jié)直腸癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南的制定者共聚一堂，各抒己見(jiàn)。
從左至右：David J. Kerr(NICE指南報(bào)告者)、Leonard Saltz(NCCN指南報(bào)告者)、Andres Cervantes-Ruiperez(ESMO指南報(bào)告者)、John Marshall(主持人)
| NCCN指南 | ESMO指南 | NICE指南 |
| NCCN是由21家世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營(yíng)利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟，其制訂的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南，在中國(guó)也得到了很多腫瘤醫(yī)生的認(rèn)可與青睞，其特點(diǎn)是內(nèi)容詳細(xì)，更新周期較短。 | ESMO 結(jié)直腸癌診療指南由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）頒布，其特點(diǎn)是簡(jiǎn)明扼要，方便指導(dǎo)臨床實(shí)踐，更新周期較長(zhǎng)，一般是1年左右。 | NICE發(fā)布的成人結(jié)直腸癌診斷和管理臨床實(shí)踐指南的特點(diǎn)是對(duì)疾病的各階段提出建議，內(nèi)容詳盡，非常重視花費(fèi)效率，更新周期非常長(zhǎng)，一般3～5年更新一次，在我國(guó)認(rèn)識(shí)相對(duì)較少。 |
關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌
大約20%的結(jié)腸癌伴有家族聚集性，新診斷的腺瘤或者浸潤(rùn)性癌患者，其一級(jí)親屬患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加?？傊?，歐美在遺傳性結(jié)直腸癌的診治意見(jiàn)中已基本達(dá)到一致，只是個(gè)別細(xì)節(jié)上稍有差異。
對(duì)于林奇(Lynch)綜合征，NCCN指南要求患者在進(jìn)行基因測(cè)序前通常進(jìn)行兩輪篩選：首先是基于家族史，其次是對(duì)腫瘤組織進(jìn)行初始檢測(cè)。為了甄別那些可能屬于Lynch綜合征的結(jié)直腸癌個(gè)體，可以對(duì)結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行兩項(xiàng)初始檢測(cè)：免疫組化檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)，因?yàn)橥蛔冎略摰鞍妆磉_(dá)缺失;分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)，MSI是MMR 缺失的結(jié)果，由于DNA重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致，可通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織中短的DNA 重復(fù)序列的數(shù)量改變來(lái)判定。如免疫組化結(jié)果顯示MLH1基因缺失應(yīng)檢測(cè)BRAF基因。存在BRAF突變表明MLH1表達(dá)下降是由體細(xì)胞MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化引起，而并非是通過(guò)胚系突變所致。NCCN專家組推薦，應(yīng)強(qiáng)烈建議在所有50 歲以下的結(jié)腸癌患者中開(kāi)展MMR蛋白檢測(cè)，原因在于該群體患Lynch 綜合征的可能性增加。
在ESMO指南中，傾向以70歲作為界限，選擇以一種替代策略(即僅對(duì)小于70歲的腸癌患者或雖然大于70歲但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷檢測(cè))代替原有的對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR缺陷檢測(cè)。如果該腫瘤檢測(cè)確實(shí)存在MMR缺陷，但未能檢測(cè)到BRAF突變或是MLH1啟動(dòng)子甲基化，則需行做胚系遺傳檢測(cè)以明確胚系突變。
NICE指南關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌并未單獨(dú)列出。
關(guān)于直腸癌術(shù)前放化療
3個(gè)指南都對(duì)局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌推薦新輔助放化療，只是方法和方案上的差別。
NCCN指南建議，對(duì)于較高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌，Ⅱ期(T3-4、淋巴結(jié)陰性、腫瘤穿透腸壁肌層)或Ⅲ期直腸癌(淋巴結(jié)陽(yáng)性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，建議進(jìn)行新輔助/輔助治療，通常包括局部區(qū)域治療。傳統(tǒng)推薦的放療劑量是盆腔照射45～50 Gy/25～28f，3或4個(gè)照射野，鼓勵(lì)采用改變體位或其他技術(shù)來(lái)最大程度減少小腸的照射。5周半的放化療全部結(jié)束后等待5～10周的間歇期再行手術(shù)治療，以便患者能從術(shù)前放化療毒性中恢復(fù)。
在NICE指南中，根據(jù)局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)定義了3種不同的直腸癌患者高危人群。通過(guò)磁共振成像評(píng)估局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)度不同的人群其術(shù)前的治療方案不一樣，但均須通過(guò)多學(xué)科協(xié)作(MDT)討論患者的局部復(fù)發(fā)、短期和長(zhǎng)期復(fù)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期效果。對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌，可考慮給予短期術(shù)前放療然后立即手術(shù)治療;對(duì)于那些介于中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮給予術(shù)前放化療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)治療。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌患者，應(yīng)給予術(shù)前放化療，待腫瘤縮小后再行外科手術(shù)治療。
ESMO指南對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌患者[cT3(b)cN+]推薦術(shù)前放療，即可采用推薦短程放療小于1周的短程放療，總劑量25 Gy、每次5 Gy或長(zhǎng)程同步放化療，總劑量 45～50.4 Gy，每次1.8～2 Gy，聯(lián)合或不聯(lián)合5氟尿嘧啶(5-FU)。
關(guān)于腹腔鏡手術(shù)
隨著腹腔鏡技術(shù)在在結(jié)直腸癌中的發(fā)展和應(yīng)用，以損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)也日益引起人們的重視?？傊?，歐美醫(yī)生在腹腔鏡應(yīng)用到結(jié)腸癌上較為推薦，但是在直腸癌的手術(shù)中較亞洲醫(yī)生保守。
只有NICE指南明確推薦，將腹腔鏡或腹腔鏡輔助手術(shù)作為結(jié)直腸癌可選的手術(shù)方案。
NCCN指南相對(duì)謹(jǐn)慎，指出由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生實(shí)施的腹腔鏡輔助結(jié)腸癌手術(shù)已被納入結(jié)腸癌手術(shù)方式，但腹腔鏡直腸癌手術(shù)雖然較之前有一定放寬，卻僅限于臨床研究，仍需要更高級(jí)別的證據(jù)來(lái)支持。
ESMO的專家對(duì)于腹腔鏡技術(shù)特別推薦于結(jié)腸癌特別是左半結(jié)腸癌，可以安全地開(kāi)展腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)。而對(duì)于右半結(jié)腸癌來(lái)說(shuō)，他們則認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢(shì)不太明顯，因?yàn)槲呛峡诒仨氂檬挚p合，而這需要開(kāi)腹手術(shù)。腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)的長(zhǎng)期結(jié)果與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)的結(jié)果相似。只有符合以下標(biāo)準(zhǔn)，才能實(shí)施腹腔鏡手術(shù)：①技術(shù)熟練的外科醫(yī)生;②沒(méi)有過(guò)去的大手術(shù)引起的腹腔黏連;③沒(méi)有局部晚期疾病，急性腸梗阻或穿孔。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物的選擇
基于目前臨床治療的實(shí)踐，3個(gè)指南均推薦基于聯(lián)合化療的方案+靶向藥物方案，包括氟尿嘧啶類(5‐FU/亞葉酸或卡培他濱)的各種聯(lián)合化療及采用奧沙利鉑或伊立替康的方案±單克隆抗體。采用西妥昔單抗或帕尼單抗抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的治療只適用于野生型KRAS腫瘤，而無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如 何，均可使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的貝伐珠單抗。 一線化療后失敗的患者，若有較好的體力狀態(tài)，可考慮改用二線化療或三線化療，也同樣適用上述原則。
但是3個(gè)指南也有些微細(xì)差別?；?CALGB80405的研究結(jié)果，2015年NCCN結(jié)腸癌指南重新將含鉑類藥物的雙藥方案+西妥昔單抗作為治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌一線方案。這一點(diǎn)和ESMO指南又重新走到了一起。而2014年NICE指南仍將西妥昔單抗作為唯一推薦用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向藥物， 推薦其聯(lián)合FOLFOX或者FOLFIRI一線治療晚期結(jié)直腸癌。其他如貝伐珠單抗、帕尼單抗作為二線治療靶向藥物。另外，ESMO指南推薦瑞戈非尼作為三線或四線支持治療。(如下圖)
關(guān)于隨訪
3個(gè)指南對(duì)于術(shù)后隨訪觀察的管理無(wú)明顯差異，每3～6個(gè)月隨訪一次，肝臟、肺臟CT檢查，正電子發(fā)射體層攝影(PET)-CT不作為常規(guī)隨訪檢查，術(shù)后1年內(nèi)一定復(fù)查腸鏡。
總之，無(wú)論是NCCN、NICE指南，還是ESMO指南的普及，結(jié)直腸癌規(guī)范化治療的理念已被越來(lái)越多的臨床醫(yī)師所接受。各國(guó)的指南是根據(jù)本國(guó)及本地區(qū)的實(shí) 際情況制定，大體相同，但仍存在差異，可能與各國(guó)國(guó)情、人種以及診治方法等有關(guān)。 而做為我國(guó)臨床醫(yī)師，更應(yīng)根據(jù)我國(guó)的實(shí)際情況，選擇性地接受各方面的意見(jiàn)，制定出符合我國(guó)結(jié)直腸癌診治實(shí)際需求的指南，使我們的結(jié)直腸癌診治更加規(guī)范化、科學(xué)化。
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來(lái)，象他們一樣，用行動(dòng)鑄造醫(yī)患和諧。點(diǎn)擊“閱讀原文”。
