機械通氣（MV）是各種原因所致呼吸衰竭的主要支持手段。然而，其也會引起呼吸肌相關肺損傷（VALI）。
導致VALI的原因主要有4點：1）潮氣量（Vt）過高所致肺張力和應力增加；2）膨脹不全的肺單位反復開閉所致剪切力增加；3）灌注分布不均；4）生物損害。
在嚴重的急性呼吸窘迫綜合癥患者中，采用低潮氣量、高呼氣末氣道正壓、長時間的俯臥位通氣，以及48小時以內使用肌松藥均與較好的預后相關。
VALI可發(fā)生在既往沒有肺部疾病但采用大潮氣量通氣的患者中。我們相信預防的目標是將機械通氣導致肺損傷的副作用減少至最低。
本綜述旨在闡述VALI的病理生理學，以及機械通氣時將VALI減少至最小的預防、治療和監(jiān)測手段。
概述
急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）治療上最重要的進展就是：意識到盡管有創(chuàng)機械通氣（MV）是延續(xù)患者生命的必要手段和支持護理的基石，但MV本身卻可以通過一系列機制導致或者加劇呼吸機相關肺損傷（VALI）。
這些機制包括：肺暴露于過高的跨肺壓（Ptps 氣壓傷），肺泡過度膨脹（容量傷），和/或肺泡反復的開閉（剪切傷）。
除直接的結構性損傷外，這些機械力還會導致促炎細胞因子的釋放和中性粒細胞的聚集，帶來局部的和全身性的炎癥（生物傷），將損傷播散至肺外器官，引起多臟器功能不全，最終使得死亡率增加。
VALI的決定性因素是通氣時間、暴露的強度以及對于氣血屏障的機械損傷。
選擇通氣策略的目的是減少VALI的潛在因素，通過減少機械通氣作用于肺部的應力和張力，使得ARDS患者無論其嚴重程度如何，大幅度的減少死亡率。
病理生理學
1. 氣壓傷和容積傷
過高的機械通氣壓力設定導致氣道壁破裂，進而空氣漏出使得氣體在肺泡外積聚。值得注意的是肺泡損傷并不是由大氣道內的高壓力引起的。
實驗數(shù)據(jù)也提示不是由于氣道壓力“本身”而是跨肺壓（Ptp）導致了VALI。
這是我們理解VALI發(fā)生機制中非常重要的進步，引發(fā)了我們觀念上的轉變，即VALI不是因為單純大氣道壓力高引起，而是肺泡容積超過功能殘氣量的產(chǎn)生的跨肺壓（壓力）和過高容積（張力）的結果。
在機械通氣的患者中，壓力就是指每一次吸氣末的跨肺壓，它是由作用于肺泡和胸膜間壓力的差異而差生。
壓力設置不當被認為是VALI的主要原因。與結構變型相關的壓力叫做張力，可用潮氣量（Vt）和呼氣末肺容積的比值來表示（EELV）。
它與肺容積相關，當潮氣量超過功能殘氣量2倍時出現(xiàn)。
尤其是與正常分布均勻的肺比較，病變的肺順應性不一，使得有些部位承受了更大的壓力和張力?？绶螇悍植疾痪皇沟梅闻葸^度膨脹，特別是采用大潮氣量通氣的情況下（10-15ml/kg）。
這一現(xiàn)象可以從“嬰兒肺”這一概念很好的解釋，就是假設ARDS患者的肺不僅僅僵硬而且體積變小。因為體積變小，所以“嬰兒肺”更容易產(chǎn)生容積傷。
小潮氣量通氣策略減少了輕到重度ARDS患者的死亡率，這可能跟降低組織壓力有關。然而，ARDSNet推薦的標準體重使用6ml/kg的潮氣量，也許并不是理想的策略，因為每一個ARDS患者的情況都不一樣，因此應該發(fā)展出個體化的通氣策略。
2. 不張傷
機械通氣的潮氣量過低也會導致肺損傷。一些研究發(fā)現(xiàn)應用呼氣末正壓（PEEP）可以減低機械通氣的肺損傷。
終末氣道和/或肺泡單位的反復開閉會增加局部的剪切力，使得肺泡灌洗液中細胞因子增多，產(chǎn)生不張傷。
總的來說，不張傷是肺泡或者氣道在吸氣相重新開放所產(chǎn)生的剪切力導致的，然而最近的數(shù)據(jù)顯示來自于肺泡表面張力的正常力才是上皮細胞損傷的關鍵因素，而且和肺泡開放的速率呈反比。
因此好像是低潮氣量產(chǎn)生不張傷的有害因素被大潮氣量所帶來的組織壓力增強了。
表面活性物質不足或者支撐氣道開放的力量減少、消失，都會帶來氣道陷閉。
如實驗模型所展示的那樣，病變肺部不均一性的特征：局部不張、僵硬、水腫和肺單位的不穩(wěn)定，會消耗肺泡表面活性物質。
維持開放的壓力，就是應用PEEP在通氣周期內有效維持肺的復張，避免終末肺單位的反復開閉，被成為“動態(tài)“張力。
另一方面，損傷肺模型中如果終末氣道被液體充滿（肺泡被淹沒而不是陷閉），則應用PEEP對于預防VALI沒有作用。
3. 組織上的/解剖上的變數(shù)/生物傷
VALI的組織學損傷沒有特異性，主要是透明膜形成、肺泡水腫、中性粒細胞浸潤和肺泡出血。
肺泡水腫液中蛋白質和嗜酸性物質增加提示毛細血管膜通透性增加和液體重吸收障礙（圖1）。
這些組織學變化與機械通氣的強度和時間、以及跨肺壓過高直接相關。雖然盡量保持吸氣平臺壓在30cmH2O，但對有些患者來說依然過高。
大潮氣量所產(chǎn)生的肺泡外血管靜水壓升高也會協(xié)同損害肺部。另外，Ⅱ型肺泡上皮細胞腫脹使得Na+-K+ATP酶活性受損。
大潮氣量通氣所產(chǎn)生的損害與晚期ARDS具有病理特征上的相似，即纖維母細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞的增殖。
潮氣量過高時，增大的肺表面使得活性物質相對不足和失活，會導致活性物質的損耗并產(chǎn)生：表面張力增加，不均一的肺泡和終末氣道反復開閉所致剪切力增加，血管滲透壓增加使得水腫形成，以及肺部免疫調節(jié)功能受損（圖1）。
生物傷被認為是局部的或者系統(tǒng)的炎癥反應在肺部被放大的結果。
最近的臨床和實驗室研究揭示了VALI生物傷的兩個主要危險因素。
第一個因素是損傷的細胞釋放大量細胞因子損傷肺部和肺外器官引發(fā)多臟器功能不全。
在5cmH2OPEEP的水平下，將潮氣量由5ml/kg調制12ml/kg，可在1個小時內觀察到循環(huán)內細胞因子釋放增加。這些因子包括TNF-α、IL-6、巨噬細胞炎癥蛋白1α、以及肺起源的脂溶性調節(jié)因子等都在VALI的發(fā)生上扮演了重要作用。
第二個因素被稱作機械應力，由于機械力所導致肺部上皮細胞、內皮細胞、基質細胞（ECM）和終末氣道的活化，產(chǎn)生信號傳導使得炎癥因子大量釋放。
機械應力使得細胞內信號通路被激活的機制為：激活壓力敏感通道、破話氣血屏障、膜相關分子的釋放以及細胞-細胞間、細胞-間質間互相激活。
肌動蛋白肌絲是細胞骨架和β整合蛋白尾部的終末壓力感受單位,產(chǎn)生細胞內以及細胞外環(huán)境間的聯(lián)系,激活壓力敏感的大分子。
細胞內信號轉導機制由絡氨酸激酶、磷脂酶、GTP酶和基質金屬蛋白酶耦合。在反復循環(huán)牽拉下，壓力敏感的促炎基因會上調。
左胸下三分之一有邊緣非常清晰的陰影，類似于肺栓塞的Hampton hump征。陰影的密度較低，呈基底面朝向胸膜的楔形，并與膈肌附著處相連（圖1A）。
圖1. 通氣相關肺損傷（VALI）的病理生理學
4. 對肺泡上皮細胞、內皮細胞和基質的作用
肺泡上皮細胞是肺泡水腫形成的決定因素。機械通氣時高氣道內正壓會導致內皮細胞脫落和Ⅱ型肺泡上皮細胞破壞。
肺內皮細胞是肺泡毛細血管單位的重要組成成分，在呼吸生理中發(fā)揮了一系列重要作用：屏障功能、激素樣作用（合成和調節(jié)血管活性物質）、旁分泌樣作用、且與低氧性肺血管收縮相關（與內皮細胞起源的血管活性物質有關比如一氧化氮）。
膿毒血癥相關ARDS顯示有內皮細胞腫脹和水腫。
感染與非感染因素都可以激活自身免疫。病原識別受體感受器能夠感受到微生物病原相關的分子模型（從侵入的微生物釋放），和損傷相關的分子模型（從死亡細胞和損傷組織中釋放）。
接下來，模型識別受體激活自身免疫，通過Toll樣受體加劇系統(tǒng)性炎癥和肺部損傷。
高強度的機械牽拉與內皮細胞壞死增加、凋亡減少、IL-8水平升高相關。細胞壞死與肺組織周圍的炎癥反應相關。
在實驗研究中，采用保護性肺通氣策略可減少IL-1、 IL-6、 IL-8、TNF-α表達，減少終末器官內皮細胞凋亡進而保護器官功能。
體外實驗表明，機械壓力可誘導人肺泡上皮細胞凋亡。
而且，動物體內實驗也顯示細胞凋亡通路的破壞可限制肺部炎癥和肺損傷，防止發(fā)生多臟器功能不全和死亡。
在ARDS患者中，Ranieri et al.等人發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)通氣策略比較，保護性肺通氣策略可以減少肺泡灌洗液中多形核細胞和促炎因子的數(shù)量。
另外，保護性肺通氣策略減少了促炎因子的整體水平，這與更好的臨床預后有關，因為促炎因子的整體水平越高，多臟器功能不全的評分也越高。
與大潮氣量的通氣策略不同，至少實驗室的研究發(fā)現(xiàn)，采用各種肺復張手法（RM）均可以減輕肺損傷。
不同的復張手法中，有一種叫做CPAP30，即保續(xù)氣道內正壓30cmH2O維持30秒；或者在超過51秒的時間里逐步升高氣道內壓力并達到CPAP30的標準（STEP51）；或者每30秒提高5cmH2O的氣道內壓力，逐步達到30cmH2O并維持30秒（STEP30/30）。
在動物模型試驗中，CPAP30出現(xiàn)了內皮細胞損害的標志物。在肺外原因所致ARDS中，CPAP30和STEP30/30比STEP51顯示了更高的血管細胞粘附分子1（VCAM1）水平。
作者得出結論采用逐步提高氣道壓力而不是維持最大氣道內壓力的方法對肺部損傷最小。
在膿毒血癥引發(fā)的ARDS實驗模型中，容量負荷過大的實驗組，采用肺復張手法與IL-6、細胞間粘附分子1、VCAM1 mRNA水平增高相關。
肺泡基質（ECM）由膠原蛋白、彈力纖維、纖維蛋白、層黏蛋白和蛋白多糖組成，可以體現(xiàn)肺的生物機械運動，并在呼氣時維持肺泡結構的穩(wěn)定。
過度膨脹時肺泡壁的僵硬主要受膠原蛋白影響。整合素粘附受體可將機械力傳導至細胞骨架和ECM的間隙內。
發(fā)生肺纖維化時Ⅲ型膠原前體mRNA的表達是膠原變型的主要因素。傳導至ECM上的機械力可使肺部張力超過安全閾值引發(fā)肺損傷。大潮氣量通氣引發(fā)的ECM重構主要受氣道壓坡度和跨肺壓坡度影響。
肺修復的機制
高肺容量的情況下，肺泡壁存在彈力變型。作為對肺損傷的反應，傷口的修復和纖維化均導致上皮細胞向成纖維細胞類型轉化（間葉上皮細胞轉化）。
細胞膜的完整是存活的必要條件，其修復與密封主要有以下4個機制：鈣離子調節(jié)的胞吐作用；脂質的單側流動以封閉膜孔道防止鈣離子進入細胞內；損傷側的離子流量可激活壓力反應基因；促炎瀑布的發(fā)生因素比如NF-κB。
與低滲環(huán)境比較，高滲環(huán)境可減少細胞變型的敏感度和增加修復的幾率。推測可能的機制是由細胞骨架和膜的相互作用調節(jié)水的平衡。
1. 發(fā)病因素
現(xiàn)推測肺損傷是由于“多重打擊”模型誘發(fā)的。發(fā)病條件比如損傷性的機械通氣或者大手術，產(chǎn)生的炎癥是第一重打擊。
第二重的打擊可能是：輸血、損傷性機械通氣的延長、誤吸、休克、膿毒血癥和肺部感染、均可導致額外的肺損傷，產(chǎn)生高發(fā)病率和病死率。
2. 年齡/老年人
Nin等研究了對老年老鼠采用損傷性通氣策略發(fā)現(xiàn)與年輕老鼠比較，損傷性的通氣策略更容易誘發(fā)老年老鼠的VALI。
在另一項實驗研究中，Setzer等將不同年齡組的健康老鼠使用同樣的PEEP但不斷增加潮氣量。與年輕老鼠相比，老年老鼠更容易由大潮氣量引發(fā)肺損傷。
特別是肺內的中性粒細胞數(shù)量增加、透明膜形成以及干濕比增加。
校正年齡相關因素后，在特定的炎癥因素刺激下（比如非保護性的通氣策略），老年老鼠肺內自身免疫閾值降低。
這一現(xiàn)象可以解釋為什么ICU內老年患者以及老年ARDS患者存活率降低。
3. 容量因素
盡管液體量不足會導致終末器官的損害，但容量負荷過大也會增加肺損傷的發(fā)生率。
Broccard等通過研究孤立的兔子肺發(fā)現(xiàn)，機械通氣期間肺動脈壓力增加和肺血管通透性增高、肺出血、水腫以及肺順應性下降相關。
最近，Lopez-Aguilar等確定了過量輸液會加劇VALI的發(fā)生。他們發(fā)現(xiàn)肺灌注的強度與肺水腫、通氣分布失衡和組織出血相關。
血容量過多與肺泡毛細血管膜分離相關，就像內皮細胞受損與肺泡毛細血管膜通透性增加相關一樣。這導致肺水腫的幾率增加。
在出現(xiàn)肺水腫時，由于靜水壓增加、水腫液按重力梯度沿著脅肋部以及背部分布，使得正常通氣的肺泡減少，導致壓力/張力增加，以及產(chǎn)生反復開閉的剪切力。
Silva等研究了不同體液負荷狀態(tài)下肺復張手法對于老鼠肺部的影響。在高血容量狀態(tài)下，肺復張手法可以提高氧合，但卻使得炎癥反應和纖維生成增加，加劇了肺損傷。
實際上，高血容量狀態(tài)對于肺損傷的不利影響可能被復張手法導致的壓力/張力增加強化。
更重要的是，高血容量狀態(tài)可能與肺泡、內皮細胞的損傷，以及與肺損傷相關的IL-6、VCAM1、細胞間粘附分子1的mRNA水平增高相關。
這些粘附分子可能參與了中性粒細胞在肺組織的聚集，并且在VALI的發(fā)病中扮演了重要角色。
這些研究均提示液體管理在危重癥患者機械通氣中的重要性，因為血管容量狀態(tài)與肺灌注水平都與VALI發(fā)生相關。
4. 輸血
輸血相關肺損傷也和VALI的發(fā)生相關。Vlaar等假設第一次打擊是由于機械通氣造成中性粒細胞在肺內積聚發(fā)生的。
第二次打擊是因為輸入的血制品在存儲期間產(chǎn)生的抗體與受血者體內抗原或者生物活性脂質發(fā)生反應導致的。
因此，機械通氣可以加劇肺部的和全身的輸血相關性肺損傷。
Janz等推斷庫存血中存在的調節(jié)因子會增加引發(fā)肺損傷的那些因子的作用。
在一篇回顧性隊列分析中，Gajic等發(fā)現(xiàn)輸入血制品和大潮氣量是肺損傷發(fā)生的獨立危險因素。嚴格控制血制品輸入應該被納入防止VALI的策略中。
5. 膿毒癥
研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥與毛細血管-肺泡間的屏障功能損傷相關，體內實驗顯示機械牽拉使得Ⅱ型肺泡上皮細胞死亡增加，也使得肺泡的通透性增加。
從膿毒癥動物肺中分離的融合單層上皮細胞，顯示出通透性增加，緊密連接蛋白表達改變，增加了MAPK、c-Jun 、N-端激酶和ERK等信號通路的磷酸化。
膿毒癥和機械牽拉共同作用增加了上皮細胞的通透性。
與正常對照相比，從膿毒癥動物肺中分離培養(yǎng)的單層上皮細胞對于機械牽拉誘導的屏障功能不全閾值更低。推測可能的機制是細胞骨架肌動蛋白在膿毒癥時發(fā)生了改變。
Nin等發(fā)現(xiàn)在鼠科動物的細菌性膿毒癥模型中，大潮氣量通氣會加劇炎癥反應和多臟器功能不全。包括延長通氣時間在內的有害參數(shù)設定會誘發(fā)、加劇膿毒癥及其癥狀。
如何在床邊監(jiān)測VALI
1. 肺的力學和跨肺壓的測定
壓力-容量曲線（P-V）有助于我們理解呼吸生理的變化并選擇合適的治療。P-V曲線有明顯的滯后現(xiàn)象，以兩條曲線間的面積來表達（P-V環(huán)），當肺表面張力消失后，滯后現(xiàn)象消失。
ARDS時此面積變大因為使肺泡開放所需要的壓力變大。ARDS時P-V曲線的形態(tài)可表示肺泡開放、閉合以及復張所需要的壓力。較低位的拐點表示復張開始。
然而，對于這一點如何確定依然存在爭議。Gattinoni等定義了拐點（Pflex），就是P-V曲線的陡直段與低容量位的交點以及陡直段和高位的外延段的交點（見圖2）。
將拐點以上2cmH2O設定為最佳PEEP值可以減少ARDS的死亡率。上段的拐點意味著肺泡出現(xiàn)張力。因此，在設定潮氣量和PEEP時應該避免出現(xiàn)上段拐點。
另外，少數(shù)研究顯示使用P-V曲線來指導ARDS通氣參數(shù)的設定可以減少死亡率。然而，這一技術并不實用，只適用于那些有相當基礎的個人。
圖2. 壓力容量曲線的滯后現(xiàn)象
2. 動態(tài)呼吸力學
商品呼吸機都可以顯示每一次呼吸的壓力-時間曲線（動態(tài)P-V曲線 圖3、4）。
有一些參數(shù)如E2的百分比（E2%）由氣道的壓力-時間關系演算而來，或者像壓力指數(shù)是用來監(jiān)測每一潮氣量下肺的開放和關閉以及ARDS患者通氣時肺的過度膨脹。
圖3. 壓力指數(shù)
圖4. E2百分比
3. 容量依賴性彈性度與肺總彈性度的比值
E2的百分比是肺容量依賴性彈性度與總彈性度的比值（擴張指數(shù)）。
這一參數(shù)有氣道壓力的回歸分析得來，其中包含了每一潮氣量下內在壓力-容量環(huán)的非線性部分。E2的百分比大于30%意味著肺過度膨脹。
4. 每一潮氣量的內在壓力-時間曲線（壓力指數(shù)）
Grasso等推薦壓力指數(shù)，一個在持續(xù)氣流容控模式下，從吸氣相壓力-時間波形曲線得來的參數(shù)。這一從模型回歸得來的參數(shù)以數(shù)值的形式，可以估計曲線中段部分壓力-時間變化的方向。
出現(xiàn)凹面向下的波形，意味著指數(shù)小于1，潮氣量不足。相應的，當出現(xiàn)凸面向上的波形時，則指數(shù)大于1，出現(xiàn)了過度充氣。
直的波形，指數(shù)等于1，意味著參數(shù)設置合理。減少PEEP直到指數(shù)在正常范圍內（0.9-1.1），與肺組織中IL-6、IL-8減少相關。
然而，在關于ARDS患者的機械通氣中，壓力指數(shù)和%E2在設定理想?yún)?shù)上的作用還存在爭議。實驗研究顯示，在正常肺中，壓力指數(shù)和%E2的變化與潮氣量不足和過度充氣相關。
然而，在損傷肺使用低潮氣量通氣下，理想的PEEP水平是由彈性最差的肺來決定的，依靠壓力指數(shù)和%E2的話會造成過度充氣。
更重要的是，最近一項實驗研究顯示，在有胸腔積液的實驗模型中，即使在沒有過度充氣的情況下，潮氣量不足時壓力指數(shù)依然會升高。
5. 跨肺壓（Ptp）
胸壁的力學特征，在一些特定的情況下會發(fā)生改變（比如肥胖、COPD患者、心胸手術后、以及腹部壓力增高），使得機械通氣參數(shù)設置不當并且會加重VALI。
跨肺壓是使得肺膨脹的力，與肺泡壓和氣道壓不同，是發(fā)生VALI的重要原因。
使用一根帶氣囊的導管深入食道中，基于測得的食道壓力(Pes)在呼氣末直接測量跨肺壓絕對值的方法目前受到懷疑。
Talmor等報道與采用PEEP/FiO2表格法相比，基于跨肺壓指導理想PEEP的設定能夠改善氧合和肺順應性。
然而，在呼氣末和吸氣末測量跨肺壓在臨床上并不實用。更重要的是，采用俯臥位通氣時，由于縱膈被壓縮以及ARDS病變的不均一性，依然無法精確的估算出跨肺壓的值。
應用食道壓估算ARDS患者跨肺壓平均值的方法時，沒有考慮到患者肺部的不均一性。
而且，食道壓的絕對值并不必然反映跨肺壓的絕對值，兩者波形并不相同，食道導管放置的位置以及留存的時間還沒有統(tǒng)一。
可是，盡管通過食道壓無法獲得跨肺壓的絕對值，但卻可以精確準確的反應跨肺壓的變化以及肺的靜態(tài)彈性。
直接測量張力依然存在問題。肺張力等同于VT/EELV這一概念只是在呼氣末肺容積不發(fā)生變化時才準確，比如應用PEEP的情況下。
應用PEEP或者發(fā)生肺不張會影響真實肺張力的測量。
6. 血管外肺靜水壓（EVLW）
EVLW是危重癥患者高死亡率、住ICU時間延長和機械通氣時辰延長的獨立危險因素。
單獨熱稀釋法測量EVLW是目前的標準方法，也是金標準。這一方法是通過測量胸腔內熱量和血管容量的差別來計算EVLW。
與其他的參數(shù)整合起來使用，可以有效鑒別ARDS和靜水壓升高型肺水腫。然而，這一技術需要有創(chuàng)的導管和操作。
影像學
1. 定量CT
定量CT（qCT），通過對一個或者三個層面的分析，能夠提供一些重要的信息：疾病的分布和解剖結構、EVLW的數(shù)值、通氣不足和可能的過度充氣。
另外，qCT可以用來確定哪些患者將從高/低PEEP水平、采用肺復張手法以及哪種通氣體位中獲益。
可是臨床上使用qCT有一些重要的限制：輻射劑量大，并不是每一個ICU都有CT，無法進行持續(xù)床邊監(jiān)測，無法用于肺過度充氣的評估，對于肺容積的精確評價依賴與圖像分析軟件。
最近的研究顯示，在床邊使用CT做臨床特異性評分可以得到重要的可量化分析的信息。
2. 肺部超聲
肺部超聲（LUS）是一種無創(chuàng)的、沒有輻射的床邊檢查工具。LUS能夠提供一些諸如肺部結構、水腫的范圍、實變和肺不張等重要信息，幫助我們設定理想的PEEP水平和指導肺復張。
空氣存在與A線相關，實變或者水腫時出現(xiàn)B線，反應了肺部病變的不均一性。
B線又叫彗（星）尾征，是垂直于胸壁與探頭之間的直線。彗尾征間隔7mm時，反應間質水腫或者小葉間隔的增厚，3mm時反應了磨玻璃樣病變區(qū)域。肝樣變伴支氣管空氣征提示肺實變。
最后，低回聲或者無回聲反應了胸腔積液。在油酸誘發(fā)的肺損傷模型中，隨著水腫液的積聚，B線逐漸增加。
更重要的是，B線的增加與使用重量法測得的干濕比顯著相關 。
另外，B線的增加與肺順應性下降相關。肺順應性下降往往比氧合指數(shù)下降更早發(fā)生。
ICU中使用A線檢查靠近腹部的肺，可用來預測肺血管的吸收壓力和通氣過高。
B線的數(shù)量和PiCCO系統(tǒng)決定的EVLW數(shù)量正相關。以肺泡復張為例，LUS充氣評分與P-V曲線評估的PEEP誘導肺復張水平顯著相關。
然而，LUS的局限在于依靠操作者的經(jīng)驗和過度充氣時無法應用。最近，Corradi等提出了基于圖像灰度分析的定量LUS方法。定量LUS的密度與EVLW相關并比qCT更可靠。
3. 正電子發(fā)射掃描（PET）
炎癥的程度（炎癥細胞尤其是中性粒細胞的活性）可用18F-FDG PET來檢測。
在13位使用中度PEEP水平的ARDS患者中，Bellani等報道正常肺組織炎癥水平的變化與平臺壓相關。當平臺壓超過26cmH2O時，炎癥明顯增加。
結論是，盡管qCT檢查是評估ARDS肺部形態(tài)學變化的金標準，依然存在無法及時在床邊進行和輻射風險的限制。
LUS能夠在床邊無創(chuàng)的評估EVLW，肺復張程度和胸腔積液的水平。
生物標記物（炎癥調節(jié)因子）
ARDS發(fā)展的不同階段需要不同的生物學標志物來確定。與靜水壓升高導致的肺水腫相比，在發(fā)生ARDS時，Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的表面活性蛋白Ｄ(SP-D)明顯升高。
糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）在Ⅰ型肺泡細胞中表達，CC-16由終末氣道的簇狀細胞（過去叫Clara細胞）分泌。
Ware等發(fā)現(xiàn)用血漿中SP-D、RAGE、IL-6、IL-8、CC-16水平區(qū)分膿毒癥患者是否會發(fā)生ARDS，具有很高的敏感性和特異性。
需要注意的是，這其中有3種標志物，SP-D、RAGE和CC-16是由肺上皮細胞產(chǎn)生的。未來，這些標志物將不僅僅用來區(qū)分肺損傷的程度，還將用于指導不同階段ARDS的靶向治療。
如何預防VALI
總體而言， ARDS患者普及的機械通氣策略是：小潮氣量以避免氣壓傷，應用合適的PEEP以防止剪切傷。
最近一篇Meta分析和大規(guī)模隨機對照研究顯示，采用俯臥位通氣超過每天12小時可以減少重度ARDS患者的病死率。
更重要的，體外膜肺氧合技術（ECMO）可以提高有指征的極重度ARDS患者的生存率(PaO2/FiO2 ≤100并且PEEP≥5cmH2O)和逆轉呼吸衰竭。
對于PaO2/FiO2 ≤150的ARDS患者，采用CO2移除技術聯(lián)合小潮氣量通氣（3 ml/kg）與使用ARDSNet推薦的肺保護通氣策略相比，可以減少患者無需機械通氣的天數(shù)。
我們將詳細討論目前可行的旨在減少肺壓力和張力的通氣策略以防止誘發(fā)VALI。
潮氣量和平臺壓的影響
NIH的ARDSNet研究顯示，僅僅將潮氣量減少（12 ml/kg減少到6 ml/kg），同時維持呼吸系統(tǒng)平臺壓≤30cmH2O，便可以將ARDS患者的死亡率減少22%。
在另一項研究中，Amato和Villar等采用了與RDSNet的肺保護通氣策略類似的肺保護通氣方案，提高了ARDS患者的生存率。
在ARDS完全進展至晚期前，對重癥患者盡早采取肺保護通氣策略可以預防VALI，改善預后。
一項針對沒有ARDS患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，大潮氣量通氣策略是除機械通氣外，患者發(fā)生ARDS的重要危險因素。
以上提及的研究還顯示，根據(jù)患者實際體重而不是理想體重（PBW）來設定潮氣量，將使得一些特定患者（比如女性、身材矮小以及肥胖患者）更容易發(fā)生氣壓傷。
身高和性別是比體重更好的預計肺容量的因素，應根據(jù)理想體重來設定潮氣量以避免VALI。
然而，對于一些ARDS患者來說安全的壓力和容量水平對另一些患者來說卻可以導致肺過度膨脹，因為這些患者肺部病變是不均一的。
另一方面，過分的減少潮氣量將發(fā)生肺不張，引起部分肺單位反復開閉，發(fā)生剪切傷。
PEEP的影響
理想的PEEP水平應該避免對血流動力學的影響，防止肺膨脹不全和過度充氣。然而，如果可行的話，采取的PEEP水平應足夠高以促進肺復張和維持損傷的肺泡在呼氣末開放。
一些隨機研究比較了ARDS患者采用低水平或者高水平PEEP的結果，發(fā)現(xiàn)病死率沒有差別。
可是，Briel等一份Meta分析發(fā)現(xiàn)，更高水平PEEP可以改善中重度而非輕度ARDS患者的預后。
應用PEEP可以減少氣壓傷和使得肺泡膨脹程度最小，相對于肺復張潛力較小的輕度ARDS患者，具有較大肺復張潛力的中重度ARDS患者似乎可以從中獲益（圖5A、B）。
高水平的PEEP對血流動力學有影響，可以減少靜脈回流和增加右心室后負荷。
另一方面，較低的PEEP水平可以增加中心血量，因為閉合的肺毛細血管重新開放。
因為肺部的微循環(huán)直接受到肺泡壓力的影響，將來需啊研究PEEP和肺部灌注之間的關聯(lián)。
肺復張手法(RM)的影響
肺復張手法的目的在于打開塌陷的肺泡，以增加可通氣肺組織的數(shù)量并改善氧合。
復張沒有通氣的肺泡可以減少過度充氣帶來的損傷，因為潮氣量將在一個更大的體積下均勻分布。
臨床上肺復張手法的用處依然不確定。盡管肺復張手法可以改善氧和，但是沒有證據(jù)顯示其在改善預后方面的益處。
而且，因為頻繁發(fā)生低血壓和低氧，很少有患者能夠耐受過大的胸腔容量。根據(jù)肺損傷的原因、類型以及體液水平，肺復張手法的效果變異很大。
Riva等報道肺復張手法對肺外原因而非肺內原因導致的肺損傷模型更加有效。最常用的是使肺持續(xù)膨脹的方法。
然而這一策略只有短期效果，卻帶來循環(huán)方面的副作用，增加了氣壓傷/容量傷的風險，影響了肺泡液體的清除。
我們相信，緩慢的肺復張手法可以更好的開放塌陷的肺組織，減少炎癥和成纖維標志物的活性。
圖5. 不同機械通氣方法對肺血流通氣灌注匹配的影響
輔助通氣
在輕至中度ARDS患者中更多使用輔助通氣。對于肺損傷較輕的患者，為何機械通氣時自主通氣可以改善氧合以及肺功能有3個假說。
第一個假說是壓力支持或者可變壓力支持時自主通氣可以打開閉合的肺泡，改善低通氣灌流不匹配的肺組織（圖5C)。
第二個解釋是，與壓力控制模式相比（PCV），使用壓力支持通氣（PSV）或者隨機可變PSV，可以使得血流從有閉陷的肺組織流向通氣良好的肺組織（圖5D)。
第三個解釋是由于跨肺壓和肺泡壓更均勻的分布，減少了肺組織的過度膨脹和增加了淋巴液的回流（圖5C)。
支持這些假說成立的是，更多的開放肺泡減少了通氣血流不匹配，提高了氧合和混合靜脈血氧飽和度。
另一方面，輔助通氣期間的自主呼吸會產(chǎn)生人機對抗而加劇肺損傷，小潮氣量伴隨著吸氣時間不足和肺不張會導致末端氣道和肺泡反復開閉。
更重要的是，在ARDS早期，人機對抗產(chǎn)生的胸腔內負壓會引起跨血管壓力梯度升高并加重肺水腫。
Saddy等使用輕微ARDS的老鼠模型，比較了輔助和控制通氣對肺部炎癥、氣體交換以及組織學的影響。
與保護性控制通氣相比，輔助通氣的潮氣量和分鐘通氣量更大，因而改善了氣體交換，減少了肺不張，使得肺部的炎癥和成纖維調節(jié)因子也減少（IL-6, TNF-a,TGF-β1和IFN-γmRNA表達）。
在雙水平氣道正壓和PSV模式下，氣道閉合壓力（P0.1）的減少伴隨著IL-6,IFN-γ,TGF-β和PCIII水平的下降，使得P0.1可以幫助我們選擇合適的床邊輔助通氣參數(shù)，減少壓力和張力以避免VALI。
另外，在豬的ARDS實驗模型中，Spieth等研究了PCV、傳統(tǒng)PSV以及隨機可變PSV對肺部炎癥的影響。
與PCV相比， PSV以及隨機可變PSV具有更好的氣體交換、組織損傷減少以及肺組織中IL-6表達下降。
最近的一項急性缺氧性呼吸衰竭的研究顯示，與傳統(tǒng)PSV相比，隨機可變PSV能夠在短期內擁有更好的人機協(xié)調性，而沒有呼吸不適感和血流動力學不穩(wěn)定等副作用。
比例輔助通氣（PAV）能夠根據(jù)患者呼吸系統(tǒng)的彈力和阻力，以及患者的呼吸需求輸送氣流和容量。
最近一項豬肺泡型ARDS模型的研究顯示，與PSV相比，隨機可變PSV和PAV可改善氧和、減少人機不協(xié)調，在對肺組織的損傷上類似。
神經(jīng)調節(jié)通氣輔助（NAVA）是一種新型自主通氣模式，其原理是通過監(jiān)測患者膈肌的活動（EAdi）感知患者的通氣需求，進而提供符合生理特點的通氣支持。
EAdi由迷走神經(jīng)反射調節(jié)，通過整合壓力和化學感受器的信息以感知肺的牽張。
與傳統(tǒng)的大潮氣量通氣比較，NAVA和保護性通氣對減少VALI一樣有效，可以降低IL-8水平、減少肺的干濕比、降低肺組織損傷評分、減弱系統(tǒng)性和肺外器官的炎癥。
與傳統(tǒng)的肺保護通氣策略相比，輔助通氣減少肺損傷的可能機制如下：通過減少獨立的肺不張區(qū)域以增加肺容積；減少了肺彈力和跨肺壓；血流分布灌注得以改善；減少了鎮(zhèn)靜劑和肌松藥的用量以及減少了通氣誘發(fā)膈肌功能不全；增加了淋巴液的回流。
所有這些因素共同作用減少了肺內皮細胞、上皮細胞和ECM的破壞。
綜上所訴，在輕中度ARDS中，我們推薦輔助通氣，對于重度ARDS患者，我們推薦控制通氣。壓力支持通氣模式是最常用的輔助通氣模式。
新的輔助通氣模式如PSV,PAV和NAVA最近已經(jīng)被用于臨床。未來的前瞻性隨機對照研究將具體定義不同模式在重度ARDS中的角色。
藥物治療方案
早期給予神經(jīng)肌肉阻滯劑（NMBDs）能夠改善氧和，減輕VALI，由于減少了通氣潮氣量，減少了IL-6、IL-8的表達。
然而，NMBDs與單用鎮(zhèn)靜劑相比，能夠誘發(fā)肌無力，重癥患者神經(jīng)綜合征、以及創(chuàng)傷后紊亂綜合征。
Papazian等發(fā)現(xiàn)在重癥ARDS患者中，與安慰劑相比，使用2天的苯磺酸阿曲庫胺可以改善90天的病死率，減少上機天數(shù)，并且不增加肌無力的發(fā)生。
最近一篇Meta分析報道，短期使用NMBDs可減少病死率和氣壓傷的發(fā)生。NMBDs與通氣時間和ICU誘發(fā)的肌無力沒有關聯(lián)。
最近的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在入院前使用抗血小板治療可以減少ARDS的發(fā)生率。
正在進行的臨床研究旨在明確阿司匹林和肝素在預防和/或治療ARDS方面的作用。
在一項小規(guī)模的ARDSⅡ臨床研究中，辛伐他汀顯示出對于肺部和肺外器官功能不全的益處，但是并不改善病死率，盡管Ⅱ臨床研究無法清晰的看出病死率的差異。
同時，大型臨床研究依然處于招募病人的階段。
β受體激動劑（比如靜脈用的沙美特羅），中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，以及中等劑量的甲強龍在病死率方面并沒有改善。
旨在減少肺損傷同時保留宿主免疫的干細胞治療是一種新的具有潛力的治療方法。
已經(jīng)有實驗發(fā)現(xiàn)，無論是自體還是外源性干細胞，均能夠幫助修復和重塑損傷肺組織。
干細胞治療亟待解決的問題包括理想的劑量以及干細胞的種類，目前間充質干細胞還是來源于骨髓的單核細胞在預后上更有優(yōu)勢。還需要更多的臨床研究來完善這項治療。
特殊臨床情況下的VALI
1. 外科手術
外科手術時，短期機械通氣可以使得肺部炎癥調節(jié)因子上調。對于非肺部手術的患者，使用小潮氣量和PEEP可以減少患者促炎因子的生成。
回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于沒有肺部損害的患者使用大潮氣量通氣會產(chǎn)生有害作用，最近的Meta分析也發(fā)現(xiàn)對于沒有ARDS的患者和全身麻醉的外科手術患者開始機械通氣，采用小潮氣量有益。
Severgnini等發(fā)現(xiàn)，與采用更大潮氣量（9 ml/kg PBW）并且不使用PEEP或者肺復張手法相比，采用小潮氣量（7ml/kg PBW）聯(lián)合PEEP（10cm H2O）以及肺復張手法，可以改善術后肺功能以及減少術后并發(fā)癥。
最近，F(xiàn)utier等進行了一項更大規(guī)模的隨機對照臨床研究，發(fā)現(xiàn)腹部大手術后具有肺部并發(fā)癥的高風險患者，使用小潮氣量、PEEP和肺復張手法的肺保護通氣策略可以改善臨床預后。
因此，對于術中進行機械通氣以及術后有肺部并發(fā)癥的患者，推薦使用更低潮氣量、中等水平PEEP以及肺復張手法的通氣策略。
一項最新的隨機對照研究已經(jīng)完成，入組了更多的患者，得出了明確的結論，即在外科手術中使用低潮氣量和/或PEEP可以預防術后并發(fā)癥。
2. 肥胖
與正常體重者相比，肥胖者使用機械通氣更用力引發(fā)ARDS。肥胖本生就是使用更大潮氣量的危險因素。
麻醉時， BMI指數(shù)增加與肺容積下降、肺順應性和氧和降低和阻力增加相關。呼氣末肺容積的減少與肺不張形成和低氧血癥相關。
相同氣道壓力下，胸壁彈力的增強可以大幅度的減少跨肺壓。
如上文討論過的那樣，氣道壓并不能真實的反應肺部的壓力和張力。
因此，監(jiān)測食道壓力可以幫助我們更好的測定肺泡所需要的壓力、合適的潮氣量、安全的平臺壓、以及選擇PEEP水平。
肥胖患者機械通氣的管理需要注意一下幾點：誘導麻醉階段采用無創(chuàng)通氣支持；根據(jù)理想體重設定低水平的潮氣量；應用中到高水平的PEEP（10到15cm H2O）和肺復張手法以打開肺泡；氧濃度小于0.8防止吸收性肺不張；術后如果有指證的話立即采用無創(chuàng)通氣支持。
3. 腦外傷
創(chuàng)傷性腦外傷患者中有25%發(fā)生肺功能不全，可能與系統(tǒng)性炎癥加劇和肺對應激的反應增加有關。
在實驗誘發(fā)的腦損傷模型中，損傷組的肺組織更多的發(fā)生出血、重量增加、和超濾系數(shù)增加。
為防止發(fā)生進一步的VALI，Mascia等發(fā)現(xiàn)，與采用傳統(tǒng)通氣策略相比，小潮氣量和高水平PEEP的肺保護通氣策略，可以增加腦死亡的捐贈者達到捐贈條件并成功的移出肺臟的數(shù)量。
專家評論和5年展望
機械通氣是危重癥患者和外科手術患者的重要支持手段，但卻可能誘發(fā)VALI和其他肺外器官功能不全。
機械力（比如肺過度充氣和反復開閉的剪切力）可以直接損傷肺部，產(chǎn)生局部的和系統(tǒng)性的炎癥反應。
采用小潮氣量和適宜PEEP和/或肺復張手法的肺保護通氣策略，對防止沒有肺部損傷的患者發(fā)生VALI、改善中至重度的ARDS患者、手術室和ICU中的危重癥患者的預后，發(fā)揮了重要的作用。
臨床醫(yī)生對于患者應該采取最理想監(jiān)測和通氣方案。主要的目的還應是防止和治療VALI。
本文來自丁香園呼吸頻道，系丁香園原創(chuàng)。
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