張 鍵，邱學(xué)艷，陳思穎，杜珍珍，錢 銳，楊 梅
(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.云南省滇東北區(qū)域中心醫(yī)院，云南 昭通 657000；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021；4.云南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，云南 昆明 650000)
不寐是由于入睡困難或睡眠維持障礙導(dǎo)致睡眠的質(zhì)和量不能滿足個人需求，患者日間常感到精力和體力未能從睡眠中得到充分休息和恢復(fù)的一類疾病，常表現(xiàn)為夜間入睡困難、或易驚醒，或時寐時醒，或醒后不能再入睡，重則徹夜不寐。伴有身心疲憊、精神倦怠、工作和學(xué)習(xí)時精力不集中、反應(yīng)遲鈍、煩躁等[1]。中醫(yī)亦稱之為“目不瞑”、“不得臥”、“不得眠”等。周常昆教授是慶齡醫(yī)藥第二代傳人，全國第五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)老師，云南省榮譽名中醫(yī)，國家中醫(yī)藥管理局名老中醫(yī)周常昆名醫(yī)工作室指導(dǎo)老師。從事中醫(yī)臨床工作50余年，對內(nèi)婦兒科均有較高臨床造詣。本研究收集周常昆教授治療不寐的門診病例，借助中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)系統(tǒng)，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，量化辨治經(jīng)驗，總結(jié)用藥規(guī)律，選方用藥頻次，常用藥對、核心組合及推理新處方，使傳統(tǒng)的經(jīng)驗向定量知識轉(zhuǎn)化，進一步從“經(jīng)驗”向“知識”再向“證據(jù)”轉(zhuǎn)化，全面歸納周師教授辨治不寐的經(jīng)驗，并為中醫(yī)藥治療不寐提供用藥參考及治療思路。
1.1 病例來源 本研究所有處方均來自云南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2013年1月-2019年12月周常昆教授門診治療不寐的病例。
1.2 病例選擇 西醫(yī)診斷參照2017年中華中醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組發(fā)布的《中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[2]；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。具體臨床表現(xiàn)如下：(1)輕者入睡困難，或睡而易醒，醒后難以再次入睡，重者徹夜難眠。(2)常伴有頭痛，頭昏，心悸，健忘，多夢等癥。(3)經(jīng)各系統(tǒng)和實驗室檢査未發(fā)現(xiàn)異常。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)符合中醫(yī)不寐診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)患者首診資料完整；以上3條均滿足即納入。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。(2)精神障礙、軀體疾病、藥物或其他物質(zhì)濫用導(dǎo)致的繼發(fā)性失眠。(3)有情感障礙、精神分裂癥、焦慮癥等嚴(yán)重精神障礙患者。(4)合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。(5)妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)者。
1.5 研究方法
1.5.1 分析軟件 中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)分析總結(jié)名醫(yī)組方規(guī)律及傳承名醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗。
1.5.2 數(shù)據(jù)采集與處理 收集云南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診病例，將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例信息共計80例(患者基本信息、處方用藥等)錄入Excel表格，對處方中同一中藥采用的不同名稱參照普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]及國家藥典委員會《中華人民共和國藥典》[5]進行統(tǒng)一規(guī)范，如生黃芪、生芪、口芪規(guī)范為黃芪等。建立周常昆教授治療不寐的方劑數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)規(guī)范化處理內(nèi)容主要包括對原始病案的癥狀、證型、病機和方藥等以規(guī)范后的語言描述，保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、統(tǒng)一。為避免錄入過程中可能出現(xiàn)的失誤，在錄入完成后，由兩名研究生分別對數(shù)據(jù)進行核對，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
1.5.3 數(shù)據(jù)錄入與分析 將核對后的資料庫Excel表格通過數(shù)據(jù)處理-數(shù)據(jù)上傳功能導(dǎo)入中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)，通過統(tǒng)計分析-數(shù)據(jù)分析功能統(tǒng)計藥物使用頻次、四氣五味歸經(jīng)頻次、藥類使用頻次等，并將依次將結(jié)果導(dǎo)出。通過統(tǒng)計分析-方劑分析功能，設(shè)定支持度為55，置信度為0.9及聚類個數(shù)為6的模式進行組方規(guī)則分析及聚類分析。
2.1 藥物頻次統(tǒng)計分析 80首方劑共計使用121味藥物，使用頻次達1335次，平均每味藥使用11.03次。有19味藥物使用頻數(shù)≥20次，使用頻率達68.84%；其中，當(dāng)歸、酸棗仁、白芍、柴胡、白術(shù)、延胡索、合歡皮、甘草、川芎、夜交藤、太子參、茯神、知母使用頻數(shù)≥40次，在本次研究所有藥物中排前13位，為周老師治療不寐的核心藥物。見表1。
表1 藥物(使用頻次≥20次)頻數(shù)及頻率表
2.2 藥類統(tǒng)計分析 對121味藥物類別進行歸類，周老師治療不寐的常用藥物種類分別為補虛類、安神類、清熱類、解表類、活血化瘀類、利水滲濕類等6大類，累及使用頻率達80.07%。見表2。
表2 藥類(使用頻數(shù)≥10)統(tǒng)計頻數(shù)及頻率表
2.3 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析 運用中醫(yī)傳承計算平臺對80首方劑中121味藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進行歸納整理，將頻數(shù)進行降序排列，見表3。結(jié)果顯示周老師治療不寐使用藥物的藥性以溫、寒、平居多，分別占藥物總頻數(shù)的35%、33%、31%，見圖1。藥味主要為甘、苦、辛，分別占35%、33%、19%，見圖2。所用藥物主要歸經(jīng)為脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)，居總頻次的前三位，見圖3。
表3 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計表
圖1 四氣分布頻數(shù)統(tǒng)計圖
圖2 五味分布統(tǒng)計圖
圖3 歸經(jīng)分布統(tǒng)計圖
2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律統(tǒng)計分析 在中醫(yī)傳承計算平臺中，打開“數(shù)據(jù)分析-方劑分析-關(guān)聯(lián)規(guī)則”板塊，設(shè)置55為“支持度個數(shù)”、0.9為“置信度”，按照藥物組合出現(xiàn)頻次大小進行排序，常用對藥、角藥分布頻次見表4、表5。應(yīng)用系統(tǒng)中“規(guī)則分析”功能自動形成內(nèi)在規(guī)則，見表6，并形成網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖4。
表4 常用對藥分布頻次[支持度68%(55)，置信度0.9]
表5 常用角藥分布頻次[支持度68%(55)，置信度0.9]
表6 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度為0.9)
圖4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(支持度55，置信度0.9)
2.5 基于K均值聚類的組方規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承計算平臺中，使用“數(shù)據(jù)分析-方劑分析-聚類分析”功能，將“聚類個數(shù)”設(shè)置為6，基于K均值聚類分析，結(jié)合跟師學(xué)習(xí)的經(jīng)驗，提取出3個核心處方。見表7。
表7 基于K均值的新方組合
“不寐”最早見于《難經(jīng)》，《黃帝內(nèi)經(jīng)》亦有“目不暝”、“不得臥”、“不得眠”等類似于“不寐”的描述，例如“腹?jié)M瞋脹不得臥”、“衛(wèi)行于陽，不得入陰目不暝”等。東漢﹒張仲景在《傷寒論》中論述了不寐的病機為氣血陰陽失調(diào)、熱邪內(nèi)擾、胃腑不和。唐·孫思邈《備急千金要方》云：“五臟者，魂魄宅舍，精神之依托也，魂魄飛揚者，其五臟空虛也，即邪神居之，神靈所使鬼而下之，脈短而微，其臟不足則魂魄不安”。明·張介賓《景岳全書》強調(diào)從虛實論治[6]。清·王清任《醫(yī)林改錯》[7]提倡從瘀血論治不寐，往往可收獲良效。不寐病經(jīng)歷代醫(yī)家不斷地完善總結(jié)，其病機趨向于多元化?，F(xiàn)今的一大批老中醫(yī)藥專家，在繼承前人智慧的同時，結(jié)合臨床經(jīng)驗，發(fā)揮各自所長，豐富了不寐病的診療體系。隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥研究方式不斷涌現(xiàn)，其中，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是整理、發(fā)掘、繼承、發(fā)揚名老中醫(yī)臨床寶貴經(jīng)驗的良好方法。本研究借助中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)這一軟件，旨在深入挖掘云南省名老中醫(yī)藥專家周常昆教授治療不寐病的因機證治、理法方藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療不寐病的臨床辨證施治提供臨床經(jīng)驗，并助力推動中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展。
本次研究共納入方劑80首，涉及中藥121味。在性味方面，數(shù)據(jù)分析顯示治療不寐病的藥物，其性以溫、寒、平為主，其味以甘、苦、辛居多。甘味之品可補虛培元；苦能燥能泄能堅，且能入于心，可益心之陰血，清心之瘀熱；辛能散結(jié)。溫能通陽，既可溫通心之血脈，又能培補心陽之虛；寒能清熱，涼血滋陰，可清心火，化郁熱?？傮w而言，周老師治療不寐常以寒溫并用、陰陽雙調(diào)之法，既不生燥，亦不傷陽，整體藥性趨于平和。
在歸經(jīng)方面，本次研究結(jié)果表明，治療不寐的藥物歸脾經(jīng)者最多，肝經(jīng)、心經(jīng)次之，因此，可以看出，周老師治療不寐多從脾、肝、心來論治[8]。《類經(jīng)﹒不得臥》有云：“凡五臟受傷，皆能使臥不安?！薄鹅`樞﹒脹論》有云：“夫心脹者，心短氣，臥不安。”明·張介賓《景岳全書》云：“勞倦、思慮太過者，致血液耗亡，神魂無主，所以不眠?！鼻濉と~天士《臨證指南醫(yī)案·不寐》云：“脈澀，不能充長肌肉，夜寐不適，脾營消索，無以灌溉故耳。”以上條文均說明了五臟不安，臟腑功能失調(diào)是導(dǎo)致不寐的原因[9]。脾為后天之本，氣血生化之源。脾氣健運，水谷精微運化有常，心氣心血才能得以充養(yǎng)，心神得以安寧。脾失健運，氣血生化乏源，則導(dǎo)致心失所養(yǎng)，心神不寧。此時，證當(dāng)屬心脾兩虛，治療當(dāng)健脾養(yǎng)心安神[10]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》有云：“東方生風(fēng)，風(fēng)生木，木生酸，酸生肝，肝生筋，筋生心”，指出肝與心之間具有密切的病理生理聯(lián)系。肝為心之母，母病則及子。故無論是肝失疏泄、肝火上擾或是肝血不足均可導(dǎo)致心神不寧發(fā)為不寐，在治療上當(dāng)調(diào)肝以治心[11]。
在藥味使用頻次方面，周老師在治療不寐的過程中，應(yīng)用頻次大于40次的藥物包括當(dāng)歸、酸棗仁、白芍、柴胡、白術(shù)、延胡索、合歡皮、甘草、川芎、夜交藤、太子參、茯神和知母。歷代醫(yī)家在治療不寐時創(chuàng)制了很多流芳百世的經(jīng)典方劑，周老師善于學(xué)習(xí)經(jīng)典，并根據(jù)患者臨床實際情況加以發(fā)揮運用，結(jié)合自身經(jīng)驗加減化裁出不寐驗方-“調(diào)肝健脾安神湯”[12]。此方由酸棗仁湯合逍遙散加減化裁而來。酸棗仁湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“虛煩虛勞不得眠，酸棗仁湯主之”，主補虛瀉實，調(diào)整陰陽[13]。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，為肝郁血虛，脾失健運之證而設(shè)，思慮傷脾，致心脾不足導(dǎo)致血虛，肝失條達，擾動心神，共同導(dǎo)致不寐[14]。肝為剛臟，性喜條達，主疏泄，體陰而用陽，須以水涵之，以土培之。七情內(nèi)傷、六淫外犯，則木郁而為病。《丹溪心法》有云：“氣血沖和，百病不生。一有怫郁，百病生焉?！迸K腑氣血陰陽調(diào)和，則百病不生，氣血不和，臟腑功能失調(diào)，則病從中起。周老師認(rèn)為當(dāng)代人大多憂思過度、殫精竭慮、情緒起伏較大、或抑郁、或急躁，無一不導(dǎo)致氣血失和，臟腑失調(diào)，尤以肝脾不和、心失所養(yǎng)為主。故周老師治療不寐時，以此病機為切入點，在用藥時以疏肝養(yǎng)血健脾安神為主[15]。方中酸棗仁養(yǎng)血補肝、寧心安神，為治失眠之主藥；柴胡疏肝解郁，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，太子參、白術(shù)健脾益氣，使氣血生化有源，茯神、夜交藤養(yǎng)血安神，知母滋陰清心火以安心神；川芎辛散，調(diào)肝且疏肝，與酸棗仁相配，酸收辛散并用，相反相成；養(yǎng)血理氣之中少佐以延胡索活血利氣，防血郁氣滯之弊；合歡皮既助柴胡解郁、棗仁養(yǎng)心，又助川芎活血；甘草調(diào)和諸藥。如此方藥相對，立法全面，氣血兼顧，肝脾心三臟并治，故而能在臨床中取得良效[16]。
基于K均值聚類分析得到的3個新方，是周老師在臨床中根據(jù)病人不同的臨床表現(xiàn)隨證治之化裁的體現(xiàn)。新方1由白芍、酸棗仁、延胡索、當(dāng)歸、川芎、甘草、柴胡、牡丹皮組成，新方2由當(dāng)歸、法半夏、白芍、枳實、酸棗仁、合歡皮、陳皮、白術(shù)組成，新方3由當(dāng)歸、白芍、茯苓、川芎、柴胡、延胡索、枳實、澤瀉組成。其總的組方規(guī)律依然以養(yǎng)血安神為要[17]，方1還有清熱涼血、疏肝養(yǎng)血的功效，適用于肝郁化火，肝火擾心，心神被擾的患者；方2具有養(yǎng)心安神、養(yǎng)血柔肝、燥濕祛痰之效，適用于心神不寧兼有中焦痰濕積滯的患者；方3則有疏肝理氣、健脾柔肝、利濕泄?jié)嶂?，適用于肝脾失調(diào)、水濕內(nèi)盛之患者。
本研究通過中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)軟件，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和K均值聚類等算法，總結(jié)了云南省名老中醫(yī)藥專家周常昆教授治療不寐病的辨證思路及處方用藥規(guī)律，并從中演化出治療不寐病的新處方，為中醫(yī)臨床診治不寐病提供思路和借鑒。但根據(jù)統(tǒng)計算法得到的新處方尚需臨床實踐加以驗證，且本次研究收集的病例數(shù)有限，因此，本次研究的新方用藥規(guī)律有待進一步臨床實踐加以驗證。同時，期望本次研究能對中醫(yī)臨床工作者治療不寐病有所啟發(fā)。
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