【摘要】 

目的  測定不同病因分型及發(fā)病機制急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）的水平，并探討其與中國缺血性卒中亞型（CISS分型）的關系。

方法  連續(xù)選取在神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病7d之內(nèi)的288例ACI患者作為研完組，并選取300例同期健康體檢者作為對照組，測定并比較2組血漿Hcy的水平；根據(jù)CISS分型將急性腦梗死患者分為大動脈粥樣硬化性腦梗死（LAA）、穿支動脈閉塞性腦梗死（PAD）、心源性腦栓塞（CS）、其他病因型缺血（OE）以及不明原因性缺血性卒中（UE）組，比較5組間Hcy 水平；其中，大動脈粥樣硬化性腦梗死組依據(jù)發(fā)病機制不同，進一步分為動脈到動脈栓塞、低灌注/栓子清除下降、載體動脈堵塞穿支動脈及混合機制組，比較各組間Hcy水平。

結果  急性腦梗死組血漿Hcy水平與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；LAA型、CS型、PAD型、UE 型及 OE 型腦梗死血漿 Hcy 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；進一步將 LAA 型腦梗死患者分為動脈到動脈栓塞、載體動脈堵塞穿支動脈、低灌注/栓子清除下降及混合機制組血漿Hcy水平，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

結論 高Hcy 血癥可能作為危險因素參與了急性腦梗死的發(fā)病過程，但是其在CISS 分型各病因分型及不同發(fā)病機制患者間的表達水平無明顯差異，提示對CISS分型的判定可能無指導意義。

【關鍵詞】 腦梗死；CISS分型；中國缺血性卒中亞型；同型半胱氨酸

【中圖分類號】R743 【文獻標識碼】A  【文章編號】 1002-7386（2018）14-2139-04

腦血管病是目前威脅人類生命和健康的主要疾病之一，其致殘率、復發(fā)率和致死率高，在很多發(fā)展中囯家中列為前三的死因，其中 ８０％ 為缺血性卒中【1】，這給家庭和社會都帶來很大的人力負擔及經(jīng)濟負擔。這類疾病是由多種危險因素共同作用于不同的環(huán)節(jié)而發(fā)病，常見的危險因素包括高血壓、糖尿病、高血脂和吸煙【2】。 積極控制相關危險因素，可改善臨床預后和減少復發(fā)。近年來，臨床上對于腦卒中的危險因素研究有了新的進展，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥作為一種新發(fā)現(xiàn)的獨立危險因素，越來越受到研究人員關注【3】。很多研究表明，血漿中的Hcy的水平與腦血管疾病的發(fā)生成正比【4】，并使腦卒中發(fā)生的風險增加近兩倍左右，降低Hcy水平的25%，可使腦卒中風險降低11%～16%【5】。然而在腦卒中的二級預防研究中發(fā)現(xiàn)，通過補充葉酸來降低Hcy水平的方法并未降低腦卒中的再發(fā)風險【6，7】。據(jù)此，我們推測，Hcy 血癥作為一種新發(fā)現(xiàn)的腦卒中危險因素，兩者之間的關聯(lián)性目前尚不是十分的清楚，本文就Hcy水平在不同病因和發(fā)病機制的人群中是否存在差異進行探討。我們將急性缺血性腦卒中患者按照目前最新的中國缺血性卒中亞型（CISS分型）進行分型，測定不同病因及發(fā)病機制的Hcy水平，了解Hcy水平與CISS分型的關系，以期為不同病因及發(fā)病機制的缺血性腦卒中患者的早期干預及個體化二級預防提供新的依據(jù)。

1  資料與方法

1.1  一般資料  

連續(xù)選取2015年11月至2016年11 月在石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，發(fā)病1周內(nèi)的急性腦梗死患者288例作為研究組，其中男194例，女94例；年齡31~94歲，平均年齡（65.3±11.6）歲。診斷符合全國第四屆腦血管病會議制訂的腦梗死診斷標準【8】，并經(jīng)顱腦CT和（或）MRI檢查證實。健康對照組300例，來源于醫(yī)院體檢科同期健康體檢者，其中男200例，女100例；年齡36~87歲，平均年齡（61.4±11.3）歲。2組受檢者的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。排除標準∶其他腦血管事件（如短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）、非腦血管事件導致的嚴重神經(jīng)功能不全；各種原因不能配合完成相關檢查者；嚴重心肝腎功能不全者、惡性腫瘤、合并其他嚴重感染性疾病；近期應用葉酸、抗癲癇藥物史者。

1.2  研究方法  

（1）收集急性腦梗死患者基本資料∶包括姓名、性別、年齡、發(fā)病時間、入院基線美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）、既往與卒中可能相關的危險因素，包括∶高血壓病、糖尿病、冠心病、房顫、高脂血癥、吸煙等；（2）研究組于人院次日清晨（對照組體檢當天采血）抽取空腹肘靜脈血，應用酶聯(lián)免疫法測定血漿Hcy。高Hcy血癥診斷標準∶5~15μmol/L為正常，>15 μmol/L即為高Hcy 血癥；（3）除此之外，所有急性腦梗死患者還必須完成十二導聯(lián)心電圖、心臟超聲、24h動態(tài)心電圖、頸部血管超聲、顱腦CT或MRI、頭顱磁共振血管成像（MRA）檢查，部分患者進行必要的顱腦CT血管造影（CTA）、數(shù)字減影血管造影（DSA）、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）、≥24h的心電監(jiān)測等檢查，以完成血管評估，幫助判定CISS分型。所有入組的急性腦梗死患者，均由三級醫(yī)師聯(lián)合查房，結合患者的發(fā)病情況、既往危險因素、影像資料及血管評估結果來最終確定CISS分型，如不能最終確定，則提交科內(nèi)討論來確定分型。

1.3  統(tǒng)計學分析  

應用SAS9.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布的組間均數(shù)比較采用t檢驗，不同病因腦梗死分型及發(fā)病機制間Hcy水平比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.1  急性腦梗死不同病因分型構成比  

288 例急性腦梗死患者CISS分型情況∶大動脈粥樣硬化型腦梗死（LAA）所占比率最高55.7%（161例），其次為穿支動脈閉塞性腦梗死（PAD）28%（81例），不明原因性缺血性卒中（UE）8%（23例），心源性卒中（CS）7.6%（21 例），其他病因型缺血性卒中（OE）0.7%（2例）。見表1。

2.2  急性腦梗死組與對照組血漿Hcy水平比較  

急性腦梗死組血漿Hcy水平為（19.82±16.23）μmd/L，健康對照組血漿Hcy水平為（14.52±4.81）μmol/L。急性腦梗死組患者血漿Hcy水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=16.82，P<0.05）。見表2。

2.3  不同病因分型患者血漿Hcy水平比較  

288 例急性腦梗死患者中，LAA、CS、PAD、UE、OE血漿Hcy 水平分別為（20.08±18.18）、（19.54±14.21）、(18.19±12.25)、(23.92±16.87)、(25.15±21.71)μmol/L。不同分型Hcy水平兩兩比差異無統(tǒng)計學意義（F=0.59，P>0.05）。見表3。

2.4  不同發(fā)病機制患者Hcy 水平比較  

進一步將大動脈粥樣硬化型腦梗死患者分為∶動脈動脈栓塞、載體動脈阻塞穿支動脈、低灌注/栓子清除率下降及混合機制組。運用單因素方差分析統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，不同發(fā)病機制組間的Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.30，P>0.05）。見表4。

3 討論

Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸甲基化的產(chǎn)物，人體內(nèi)不能合成，是能量代謝和需甲基化反應的重要中間產(chǎn)物，其代謝途徑包括兩種∶（1）在維生素B12及N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（methyle-netetralydrof-olate，MTHFR）的作用下，通過轉硫基或再甲基化形成甲硫氨酸；（2）在維生素B6的輔助下，與絲氨酸結合，生成胱硫醚、半胱氨酸。其中途徑（2）為最主要的代謝途徑，任何原因造成的Hcy代謝障礙，均可以導致血Hcy水平升高，從而增加卒中發(fā)生風險【9】。高Hcy 血癥導致卒中發(fā)生的機制可能為【10-14】∶（1）促進血液中氧自由基的快速生成、激發(fā)氧化應激損壞內(nèi)皮細胞、抑制內(nèi)皮素對血管內(nèi)皮的保護作用；（2）NO合成增加，導致血管舒縮功能失調（3）加速低密度脂蛋白膽固醇的氧化、削弱高密度脂蛋白膽固醇的保護性作用，增厚血管壁，引發(fā)血管閉塞（4）Hcy增高能增加血小板的黏附性，使TXA2合成增加，從而抑制抗凝、促進凝血，使機體處于高凝狀態(tài)。大量研究表明，高Hcy 血癥與腦梗死密切相關，高Hcy的水平對于腦梗死的發(fā)生和預后復發(fā)有明顯的相關性【15，16】，是腦梗死的獨立危險因素。

腦梗死的發(fā)病病因、發(fā)病機制和預后存在很大的個體差異，對急性缺血性卒中患者進行病因分型是指導治療、評估預后和選擇二級預防方案的關鍵環(huán)節(jié)。TOAST分型【17】是目前國際公認的第1個缺血性卒中病因學分型，由于其局限性【18】，2011年，中國學者Gao 等【19】在TOAST分型的基礎上，把病因和發(fā)病機制與臨床治療結合在一起，提出了中國的缺血性卒中分型方法———CISS分型。TOAST分型中的小動脈閉塞型通常被認為就是小動脈玻璃樣變所致，而Gao等【19】提出的CISS分型中以“穿支動脈疾病”替代了TOAST的小動脈閉塞，并定義為由于穿支動脈口粥樣硬化或小動脈纖維玻璃樣變所導致的急性穿支動脈區(qū)孤立梗死灶。在大動脈粥樣硬化性類型中，如果屬于穿支動脈孤立梗死灶類型，則其載體動脈只要有粥樣硬化斑塊或任何程度的狹窄都歸類到LAA，而不要求有>50%的狹窄或易損斑塊證據(jù)。這樣可以避免將部分因狹窄少于50%的斑塊堵塞穿支而造成的梗死被歸類到穿支動脈疾病。CISS分型的優(yōu)點在于把腦血管病的診斷更加細化和優(yōu)化，不僅有病因診斷，還有發(fā)病機制診斷，從而更貼近病理生理機制，更適合臨床實踐，為卒中急性期個體化的干預和二級預防提供了依據(jù)。

目前，幾乎所有研究均表明，血漿Hcy水平在急性缺血性腦卒中患者中明顯升高，說明腦梗死與高Hcy的水平有很強的相關性，Hcy 水平升高是腦卒中發(fā)生的危險因素之一。但是，有關CISS分型中不同病因分型及發(fā)病機制與Hcy關系的結論尚無統(tǒng)一結論。本文旨在分析討探Hcy水平與急性腦梗死CISS分型的關系，發(fā)現(xiàn)其好發(fā)類型并推測病因及發(fā)病機制，為臨床腦梗死病因及發(fā)病機制診斷提供依據(jù)。

研究顯示，在基于CISS分型的腦梗死中，以LAA 型為最多見、PAD型次之【20-24】。在本研究中，通過對288例急性腦梗死患者統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，CISS分型仍以LAA最為常見（55.7%），其次為PAD（28%），這與上述文獻報道【20-24】相一致，提示ACI病因分型以LAA、PAD為主。

張蓓等【21】通過測定發(fā)病72h內(nèi)的308例急性腦梗死患者血漿Hcy水平發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血漿Hcy水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，LAA 及PAD組Hcy水平明顯高于對照組，提示Hcy水平增高可能是LAA、PAD亞型腦梗死的危險因素，且Hcy水平對CISS分型的提示具有一定的臨床意義。吳霖浦等【22】將首次發(fā)病72h內(nèi)的110 例急性腦梗死患者作為研究對象，測定其血清Hcy，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血清Hcy水平明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；進一步研究發(fā)現(xiàn)，LAA組Hcy水平最高，提示高Hcy 血癥可能與大動脈粥樣硬化性腦卒中關系更密切。汪桂青等【25】連續(xù)納入252例缺血性卒中患者作為研究對象，登記所有患者的基本資料及可能的腦卒中危險因素，并將患者進行CISS分型，通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥與動脈粥樣硬化程度呈正相關、與LAA型腦梗死關系密切，是導致動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

然而，劉美香等【26】通過對164例發(fā)病72h內(nèi)的急性前循環(huán)腦梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，急性前循環(huán)腦梗死組血清Hcy水平較對照組明顯升高，提示高Hcy是發(fā)生腦梗死的獨立危險因素，但Hcy水平與CISS亞型無相關性。史哲等【23】選取423例發(fā)病1周之內(nèi)的急性腦梗死患者作為研究對象，采用化學發(fā)光免疫法檢測血漿Hcy，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死組血清Hcy明顯高于對照組血清Hcy，但不同病因和發(fā)病機制患者血清Hcy水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。張鷗等【27】的研究結論同樣為血漿Hcy水平與缺血性卒中亞型無顯著相關性。本研究顯示，通過對發(fā)病7d之內(nèi)的急性腦梗死患者血漿Hcy水平的測定分析，急性腦梗死患者血漿Hcy水平明顯高于正常對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），進一步比較不同病因分型和發(fā)病機制間患者血漿Hcy水平發(fā)現(xiàn)，雖然Hcy水平不同，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），這與上述研究結論【23.27】一致，說明高Hcy血癥與缺血性腦血管病密切相關；但是，不同病因和發(fā)病機制患者血清Hcy水平表達不同差異并無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示僅僅通過測定Hcy水平來判定急性腦梗死患者的病因和發(fā)病機制可能無臨床指導意義。

綜上所述，高Hcy血癥與腦梗死的發(fā)病過程密切相關，尤其是與LAA型腦梗死的關系更為密切，因此，采取措施降低Hcy水平，有可能延緩或逆轉動脈粥樣硬化發(fā)生、進展，從而預防腦梗死的發(fā)生。在CISS分型中，以LAA型構成比為最多、PAD型次之，提示ACI 病因分型以LAA、PAD為主。在臨床上，對血漿Hcy 水平升高，但缺乏相關影像學及血管評估結果的而不能明確病因的急性腦梗死患者，其CISS分型可能更傾向于LAA或PAD，這將有利于提高臨床治療及二級預防的針對性。但在不同病因和發(fā)病機制的缺血性卒中患者中，血Hcy水平表達差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示對CISS分型的判定可能無指導意義。本試驗因其他病因型缺血性卒中病例較少、且缺乏CS 病因篩查手段（如經(jīng)食道超聲心動圖、發(fā)泡實驗等），故有可能造成實驗結果偏差，因此，尚需擴大樣本量、進一步完善檢查手段以驗證本實驗結果。

參考文獻

1  張秋霞，于偉濤，朱連建.高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的相關性分析.中國醫(yī)藥導刊，2013，15；1168-1169.

2  周瑤.高同型半胱氨酸血癥與腦梗死及傳統(tǒng)危險因素相關性的臨床研究.吉林大學，2014.

3  彭小蓮.高同型半胱氨酸血癥與腦梗塞TOAST亞型關系及治療研究.中國醫(yī)藥導刊，2012，14∶2075-2077.

4  那春燕.高同型半胱氨酸血癥與腦梗死相關性分析.大家健康，2014,6:96.

5  中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014.中華神經(jīng)科雜志，２０１５，４８:２５８-２７３. 

６ Ｗａｌｄ ＤＳ，Ｌａｗ Ｍ，Ｍｏｒｒｉｓ ＪＫ. Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ:evilence on causality from a meta-analysis. BMJ,2002,325:1202. 

7  Clarke R,Colins R,Lewington S,et al. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke;a meti-analysis.JAMA,2002,288:2015-2022. 

8  中華醫(yī)學會神經(jīng)科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經(jīng)科雜志，1996，29379-380.

9  解洪榮，余飛，高偉明，等.卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南（第五部分）.中國卒中雜志，2014，9∶1024-1040.

10  Accimni R,Campolo L,Bartesaghi S,et al.High-performance liquid chro-malagraphie deermination of total plasma homocyseine with or without intemal standards.J Chromalogr A,1998,828:397-400.

11 Lentz SR,Erger RA,Daya S,et al.Folate dependence of hyperho-mo eysteinemia and vascular dysfunction in cystathionine beta syn these deficient mice. Am J Physiol Heart Circhysiol,2000,279:H970-975. 

12 Bem M, Saladino J, Sharp JS. Comversion of methionine into-homocysteie acid in heavily oxilized proteomies samples. Rapid Commun Mass Spectrom,2010,24:768-772.

13  賈會珍，劉玉峰，李維紅，等.DL-2-氨基4-磺酸基-丁酸與金屬離子相互作用的研究.光譜學與光譜分析，2007，27∶1291-1294.

14  Iomn E, Yusaf S, Arnoll MJ,et al. Homoeysteine lowering with folie acid and bvitamins in vascular dieease.N Engl J Med,2006,354:1567-1577.

15  張海彬.高同型半胱氨酸與腦梗死預后的相關性分析.中華高血壓雜志，2015，23509510.

16  汪桂青，趙松耀，竇海玲.缺血性腦卒中的CES分型及危險因素分析.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18∶81-82.

17  Adams HP,Bendixen BH,Kappel LJ,at al.Classification of subtype dacute Ischemic stroke. Definitions feor use in a multicenter clinical trial TOAST Trial of Org 10172 in Acule Stroke Treamem.Stmke,193,24:35-41.

18  Goldstein LB,Jones MR,MalcharDB,et al. Improwing the reli-ability of stroke subgroup classification usingthe trial of org 10172 in acute stroke trealmem(TOAST)critertia.Stroke,2001,32:1091-1097.

19  Gao S, Wang YJ, Xu AD, et al. Chinese ischemie stroke subclassi-fication.Front Neurol,2011,2:6.

20  王蘭琴，魏秀娥，榮良群，等.急性腦梗死患者同型半胱氨酸和血脂水平變化及其相關性分析.實用心腦肺血管病雜志，2013，21∶21-22.

21  張蓓，周東，何蘭英，等.急性腦梗死患者同型半胱氨酸水平和CISS分型的關系.西部醫(yī)學，2015，27∶813-815.

22  吳霖浦，黃永新，陳林坤.同型半胱氨酸及超敏C-反應蛋白與急性腦梗死嚴重程度及分型的關系.廣西醫(yī)學，2016，38∶1285-1286. 

23  史哲，吳永輝，王擁軍.血清同型半胱氨酸水平與急性腦梗死嚴重程度及中國缺血性卒中亞型分型的關系.中國動脈硬化雜志，2012,20:846-848.

24  劉利寧，李毓新，吉智，等.急性腦梗死患者CES分型與血同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白的相關性研究.海南醫(yī)學，2016，27∶1747-1749.

25  汪桂青，趙松耀，竇海玲.缺血性腦卒中的CES分型及危險因素分析.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18∶81-82.

26  劉美香，馬麗麗，周鳳琴，等.急性前循環(huán)腦梗死患者血清HCY、PIGF水平變化及其與CISS分型的關系.山東醫(yī)藥，2016，56∶52. 54.

27  張鵬，叢樹艷，肖雪.血漿同型半胱氨酸水平對急性腦梗死嚴重程度的影響，中華醫(yī)學峰會暨中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會第八屆全國中青年神經(jīng)病學學術會議論文匯編.