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對(duì)于能夠長(zhǎng)生不老，人類(lèi)數(shù)千年來(lái)從未放棄過(guò)，那么從生物科學(xué)的角度出發(fā)，我們是否能夠?qū)崿F(xiàn)呢？除了吃唐僧肉能長(zhǎng)生不老，人類(lèi)是否有其他的出路呢？
早在十九世紀(jì)八十年代末，著名的演化生物學(xué)家?jiàn)W古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人類(lèi)的死亡之謎，原因在于耗竭的組織無(wú)法永久自我更新，細(xì)胞分裂能力有極限，時(shí)間久了也會(huì)Game over的。這一結(jié)論顯然超出了當(dāng)時(shí)時(shí)代的理解范疇，在當(dāng)時(shí)并未引起多大的反響，人們還在沉浸在工業(yè)革命的熱火朝天中，誰(shuí)會(huì)去關(guān)注小小的細(xì)胞！
過(guò)了八十年，萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）從歷史的角落里中翻出了奧古斯特·魏斯曼的文章。撣去灰塵，他產(chǎn)生了興趣，經(jīng)過(guò)研究，他認(rèn)為哺乳動(dòng)物的細(xì)胞分裂能力的確有著極限，駁斥了細(xì)胞具有永久分裂性的觀點(diǎn)。這一現(xiàn)象也被稱(chēng)為“海弗里克極限”，站在老頭的肩膀上，他成功的把這一學(xué)說(shuō)推進(jìn)了一大步！
魏斯曼還是海弗里克兩人，都認(rèn)為人體衰老的秘密，在于這些“不分裂細(xì)胞”的增多。也正是因?yàn)檫@些細(xì)胞的存在，組織無(wú)法持續(xù)進(jìn)行自我修復(fù)，一個(gè)美貌少女慢慢的就變成滿(mǎn)臉褶子的大媽了。除了無(wú)法通過(guò)分裂修復(fù)組織外，衰老細(xì)胞還有著不少特征——它們會(huì)分泌細(xì)胞因子到周?chē)沫h(huán)境中，成為炎癥誘因；它們會(huì)重塑細(xì)胞外的基質(zhì)；它們也會(huì)引起細(xì)胞死亡，或是抑制干細(xì)胞的功能，頗有一種一顆老鼠屎壞了一鍋湯的表現(xiàn)！
衰老細(xì)胞的一個(gè)重要的特點(diǎn)是其“不生長(zhǎng)性”，隨著你青春不再，諸如DNA損傷、端?？s短、癌癥基因的激活、PTEN的不足、DNA復(fù)制的停止、以及未折疊蛋白反應(yīng)，都會(huì)讓細(xì)胞做出“停止生長(zhǎng)”的決定，然后選擇罷工。在停止生長(zhǎng)的背后，有著兩條信號(hào)通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它們會(huì)中止細(xì)胞周期，讓細(xì)胞停止分裂，你就可以跟年輕兩個(gè)字揮手說(shuō)再見(jiàn)了。
衰老細(xì)胞的另一個(gè)明顯特征是其活躍的分泌能力，挑起人體內(nèi)的戰(zhàn)爭(zhēng)。它們會(huì)分泌大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、以及蛋白酶。目前，我們尚未對(duì)來(lái)自不同細(xì)胞來(lái)源的SASP（衰老相關(guān)分泌表型）進(jìn)行詳盡的分析，僅有的少數(shù)進(jìn)展之一來(lái)自對(duì)IMR90（原發(fā)性胎兒肺成纖維細(xì)胞系）的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這種衰老細(xì)胞會(huì)分泌103種不同的蛋白質(zhì)，其中不少對(duì)衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。這也解釋了為何衰老會(huì)帶來(lái)一系列炎癥相關(guān)的癥狀。這正是老了老了，它還變壞了！
衰老細(xì)胞的第三個(gè)特征是對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi)，細(xì)胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用，確保組織內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到最佳的平衡，但衰老細(xì)胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。原來(lái)在這些衰老的應(yīng)激壓力下，影響細(xì)胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老不死”的細(xì)胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi)，不斷向四周分泌影響周?chē)?xì)胞的因子，引起衰老相關(guān)的疾病，讓人恨的咬牙切齒，又奈何不得他們！
在其后的研究中，衰老細(xì)胞與衰老疾病之間的關(guān)聯(lián)得到了進(jìn)一步的闡明。在可愛(ài)的小白鼠的體內(nèi)，研究人員在其組織里發(fā)現(xiàn)了大量p16 INK4A陽(yáng)性的衰老細(xì)胞。它們會(huì)引起一系列衰老癥狀，包括肌肉衰減綜合征（sarcopenia）、白內(nèi)障、以及脂肪代謝障礙。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，緩解癥狀。
在這些研究結(jié)果的支持下，科學(xué)家們開(kāi)始在人類(lèi)常見(jiàn)的衰老疾病中尋找衰老細(xì)胞的痕跡，并成功在動(dòng)脈粥樣硬化和骨性關(guān)節(jié)炎中建立起了因果關(guān)系。在動(dòng)脈粥樣硬化中，由脂肪和蛋白質(zhì)組成的斑塊會(huì)逐漸在動(dòng)脈內(nèi)壁上積累，容易誘發(fā)心臟病、中風(fēng)、或其他嚴(yán)重的缺血性疾病?？梢钥闯?，這些斑塊的形成與生長(zhǎng)就是疾病的根源。
在動(dòng)物模型中，研究人員們?cè)趧?dòng)脈壁上斑塊最初形成的位點(diǎn)找到了許多衰老的巨噬細(xì)胞。隨著時(shí)間推移，這些位點(diǎn)附近又出現(xiàn)了其他的衰老細(xì)胞類(lèi)型。與其他對(duì)照細(xì)胞相比，這些衰老細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有大量促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的分泌因子。而利用多種方法清除這些衰老細(xì)胞后，可以抑制病灶的生長(zhǎng)，緩解這一嚴(yán)重疾病的病情。
類(lèi)似的，在骨性關(guān)節(jié)炎中，研究人員們?cè)谑苡绊懙年P(guān)節(jié)處發(fā)現(xiàn)了許多衰老細(xì)胞的積聚，而對(duì)衰老細(xì)胞的清除能緩解疼痛，促進(jìn)受損軟骨的修復(fù)，甚至能預(yù)防自然衰老的小鼠出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎。這就說(shuō)明了，只要清楚了這些衰老細(xì)胞，是能夠向著長(zhǎng)生不老這條路大踏步的邁進(jìn)的！
2016到2017年的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，清除衰老細(xì)胞并不會(huì)引起顯著的副作用，這也給針對(duì)衰老細(xì)胞的療法開(kāi)發(fā)打開(kāi)了一扇大門(mén)。目前，衰老細(xì)胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細(xì)胞清除、以及SASP的中和是三大主流的靶向策略。
衰老細(xì)胞裂解是目前最有效的抗衰老療法。這種策略能在衰老細(xì)胞中激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡，成為這些衰老細(xì)胞的屠夫。舉例來(lái)說(shuō)，navitoclax和ABT-737能抑制性地結(jié)合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，從而抑制它們的“抗細(xì)胞凋亡”功能，使得衰老細(xì)胞可以啟動(dòng)凋亡，乖乖的從人體內(nèi)消失。
如果能重塑免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細(xì)胞。在一個(gè)小鼠的肝細(xì)胞癌模型中，表達(dá)p53會(huì)引起細(xì)胞衰老。伴隨而來(lái)的則是中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、以及巨噬細(xì)胞的強(qiáng)力回應(yīng)。這些自然殺傷細(xì)胞也能介導(dǎo)衰老細(xì)胞的清除，限制慢性肝損傷帶來(lái)的纖維化。但同樣是在干細(xì)胞里，過(guò)表達(dá)NRAS-H12V會(huì)引起“致癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老”，這些衰老細(xì)胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。這些研究能夠證明，免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞有不同的清除機(jī)制。
目前科學(xué)家培育了一種新的細(xì)胞，這種細(xì)胞被稱(chēng)之為“間充質(zhì)干細(xì)胞“，這種新的細(xì)胞不僅可以預(yù)防干細(xì)胞衰老，還可以對(duì)腫瘤細(xì)胞起到凈化的作用。當(dāng)然，這項(xiàng)新型技術(shù)目前還存在許多的缺陷，相信我們?cè)谖磥?lái)一定可以培育出，防止干細(xì)胞衰老的細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生不老的追求。
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