病理組學(xué)基于數(shù)字病理學(xué)的發(fā)展，可能成為輔助化療決策的潛在預(yù)測指標(biāo)
Prognostic and predictive value of a
pathomics signature in gastric cancer
胃癌病理組學(xué)特征的預(yù)后和預(yù)測價(jià)值
發(fā)表期刊：Nat Commun
發(fā)表日期：2022 Nov 12
影響因子：16.6
DOI: 10.1038/s41467-022-34703-w
盡管胃癌（GC ）的發(fā)病率和死亡率顯著降低，但它仍然是全球癌癥負(fù)擔(dān)的重要組成部分。目前，腫瘤- 結(jié)節(jié)- 轉(zhuǎn)移（TNM ）分期系統(tǒng)被認(rèn)為是胃癌預(yù)后預(yù)測和治療決策的基石。為了了解臨床上出現(xiàn)的不同預(yù)后和輔助化療獲益情況，研究人員研究了幾種基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)的亞型算法。 在臨床上，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家對(duì)染有血紅素和伊紅（H&E ）的切片進(jìn)行評(píng)估對(duì)于確定 GC 病例的 TNM 分期和組織學(xué)分類是必不可少的。由于玻片掃描技術(shù)的進(jìn)步和數(shù)字存儲(chǔ)成本的降低，染色組織切片的完全數(shù)字化已變得可行。將多個(gè)特征整合成一個(gè)特征，而不是單獨(dú)分析，可能會(huì)提高預(yù)后預(yù)測的性能。 1 ）訓(xùn)練隊(duì)列：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院2012 年 3 月至 2013 年 12 月的 264 例連續(xù)患者2 ）福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省腫瘤醫(yī)院采用相同的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入了216 例連續(xù)患者3 ）構(gòu)建 PSGC ：LASSO-Cox 回歸模型；PSGC 是通過所選特征的線性組合構(gòu)建的，驗(yàn)證隊(duì)列中的 PSGC 是直接從訓(xùn)練隊(duì)列中獲得的公式計(jì)算得出的4 ）PSGC 與預(yù)后的關(guān)聯(lián)：首先在訓(xùn)練隊(duì)列中評(píng)估 PSGC 與 OS 和 DFS 的潛在關(guān)聯(lián)，然后在驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證5 ）開發(fā)和驗(yàn)證病理組學(xué)預(yù)后nomogram ：在訓(xùn)練隊(duì)列中，將 PSGC 和臨床病理特征納入 OS 和DFS 的單變量 Cox 回歸分析；選擇 P <
0.05 的變量進(jìn)行多變量 Cox 回歸分析6 ）PSGC 對(duì)預(yù)后預(yù)測的增量價(jià)值：在訓(xùn)練隊(duì)列中分別建立了兩個(gè)包含獨(dú)立臨床病理風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床病理模型，用于預(yù)測OS 和DFS ，然后將其應(yīng)用于驗(yàn)證隊(duì)列，以確定PSGC 加入臨床病理風(fēng)險(xiǎn)因素后對(duì)個(gè)體化預(yù)后預(yù)測的增量價(jià)值
流程圖 在訓(xùn)練隊(duì)列中，使用 LASSO-Cox 回歸模型和 10 倍交叉驗(yàn)證來構(gòu)建 PSGC 。最終的 PSGC 包括 12 個(gè)病理組學(xué)特征（補(bǔ)充圖2 ）。訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的 PSGC 分布沒有發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與腸型相比，彌漫型和混合型的 PSGC 明顯更高，在訓(xùn)練隊(duì)列中的中位差異為 0.376 ，在驗(yàn)證隊(duì)列中的中位差異為 0.393 。在腫瘤分級(jí)方面，3 級(jí)和4 級(jí)腫瘤患者的PSGC 在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中均顯著高于1 級(jí)和2 級(jí)腫瘤患者。此外，在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中，腫瘤大小亞組的 PSGC 分布相似。
補(bǔ)充圖2 使用 LASSO-Cox 回歸模型在訓(xùn)練隊(duì)列中進(jìn)行特征選擇 02 - PSGC 與預(yù)后的關(guān)系 作者通過訓(xùn)練隊(duì)列確定了最佳臨界值 1.16 ，它提供了最高的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)數(shù)秩統(tǒng)計(jì)量。因此，訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的患者被分為高PSGC 組和低PSGC 組。PSGC 在不同生存狀態(tài)和特定病理組學(xué)特征中的分布，其中PSGC 越高，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。 在訓(xùn)練隊(duì)列中，低PSGC 患者的5 年OS 率和DFS 率分別為83.7% 和80.5% ，而高PSGC 患者的5 年OS 率和DFS 率則明顯降低至36.2% 和33.3% （圖2a 、b ）。隨后，作者在驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行了同樣的分析。在低PSGC 患者中，5 年OS 率和DFS 率分別為73.6% 和71.7% ，而在高PSGC 患者中，5 年OS 率和DFS 率明顯降低，分別為22.7% 和20.0% （圖2c 、d ）。按臨床病理變量分層后，PSGC 仍是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)，表明PSGC 與預(yù)后有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)。
圖2 根據(jù) PSGC 水平繪制的 Kaplan-Meier 生存曲線 03 - 病理組學(xué)預(yù)后nomogram 的開發(fā)與驗(yàn)證 在單變量 Cox 回歸分析中，訓(xùn)練隊(duì)列中的 PSGC 、癌胚抗原（CEA ）水平、碳水化合物抗原（CA ）19-9 水平、腫瘤位置、腫瘤大小、勞倫類型、侵襲深度（T 期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N 期）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M 期）與 OS 顯著相關(guān)。逆向逐步多變量 Cox 回歸分析顯示，PSGC 、侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是 OS 的獨(dú)立預(yù)測因素。DFS 的Cox 回歸分析結(jié)果與此相同。Cox 回歸模型的比例危險(xiǎn)（PH ）假設(shè)檢驗(yàn)是有效的。在 OS 和 DFS 方面，未觀察到PSGC 與 TNM 分期系統(tǒng)之間的交互效應(yīng)。因此，通過納入四個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因子，繪制了兩個(gè)病理組學(xué)nomogram 來預(yù)測 OS 和 DFS （圖 3 ）。在病理組學(xué)nomogram 中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后預(yù)測的貢獻(xiàn)最大，其次是 PSGC 。
圖3 用于預(yù)測 OS 和 DFS 的病理組學(xué)nomogram 在訓(xùn)練隊(duì)列中，病理組學(xué)nomogram 的OS 一致性指數(shù)（C-index ）為0.809 ，DFS 一致性指數(shù)（C-index ）為0.792 。此外，病理組學(xué)nomogram 的時(shí)間依賴性接收器操作特征曲線（ROC ）顯示，5 年后的 OS 和 DFS 的接收器操作特征曲線下面積分別為 0.901 和 0.891 。校準(zhǔn)曲線顯示，nomogram 預(yù)測的生存率與實(shí)際生存率之間具有良好的一致性。OS 的C 指數(shù)為0.784 ，DFS 的C 指數(shù)為0.794 ，這種良好的區(qū)分度在驗(yàn)證隊(duì)列中得到了外部驗(yàn)證。OS 和DFS 的AUROC 分別為0.887 和0.888 。校準(zhǔn)曲線的nomogram 預(yù)測存活率與實(shí)際存活率之間的良好一致性在驗(yàn)證隊(duì)列中也得到了證實(shí)。最后，決策曲線分析表明，在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中，使用病理組學(xué)nomogram 預(yù)測 OS 和 DFS 比使用全部治療方案或不治療方案帶來更多的凈獲益，這表明病理組學(xué)nomogram 在臨床上是適用的。 04 - PSGC 加入TNM 分期模型的增量價(jià)值 在不使用 PSGC 的情況下，作者根據(jù)多變量 Cox 回歸分析建立了兩個(gè)針對(duì) OS 和 DFS 的 TNM 分期模型，以闡明PSGC 添加到臨床病理變量中對(duì)預(yù)測預(yù)后的增量價(jià)值。在訓(xùn)練隊(duì)列中，PSGC 預(yù)測OS 和DFS 的C 指數(shù)分別為0.727 和0.712 ，TNM 分期模型預(yù)測OS 的C 指數(shù)為0.782 ，預(yù)測DFS 的C 指數(shù)為0.770 。 與TNM 分期模型相比，基于PSGC 和TNM 分期系統(tǒng)組合的病理組學(xué)nomogram 的OS 和DFS 的C 指數(shù)分別為0.809 和0.792 ，均有顯著改善。同樣，PSGC 對(duì) OS 和 DFS 的 AUROC 分別為 0.798 和0.794 ，TNM 分期模型對(duì) OS 和 DFS 的 AUROC 分別為0.868 和 0.859 。與 TNM 分期模型相比，病理組學(xué)nomogram 在 OS 和 DFS 方面的 AUROC 分別為 0.901 和0.891 ，明顯更高。決策曲線分析表明，與 TNM 分期模型相比，病理組學(xué)nomogram 在大部分合理閾值概率范圍內(nèi)顯示出更大的凈效益。 此外，與 TNM 分期模型相比，病理組學(xué)nomogram 對(duì) OS 和 DFS 的凈再分類改善（NRI ）分別為 0.177 和 0.218 。上述結(jié)果在驗(yàn)證隊(duì)列中得到了很好的驗(yàn)證。在驗(yàn)證隊(duì)列中，PSGC 的OS 和DFS 的C 指數(shù)分別為0.725 和0.738 ，TNM 分期模型的OS 和DFS 的C 指數(shù)分別為0.742 和0.748 。 與TNM 分期模型相比，病理組學(xué)nomogram 的OS 和DFS 的C 指數(shù)分別為0.784 和0.794 ，均顯著增加。同時(shí)，PSGC 的OS 和DFS 的AUROC 分別為0.774 和0.775 ，TNM 分期模型的OS 和DFS 的AUROC 分別為0.848 和0.846 。與 TNM 分期模型相比，病理組學(xué)nomogram 也證實(shí) OS 和 DFS 的 AUROC 分別為 0.887 和 0.888 ，均顯著提高。此外，與 TNM 分期模型相比，在nomogram 的大部分合理閾值概率范圍內(nèi)，都檢測到了更高的凈獲益。 最后，在驗(yàn)證隊(duì)列中，nomogram 與TNM 分期模型相比，OS 的凈收益率為 0.318 ，DFS 的凈收益率為 0.380 。由此可見，PSGC 可為GC 的TNM 分期系統(tǒng)提供額外的預(yù)后價(jià)值。 05 - PSGC 對(duì)輔助化療反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值 為了評(píng)估 PSGC 對(duì)輔助化療反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值，作者評(píng)估了接受或未接受術(shù)后輔助化療的 II 期和 III 期 GC 患者的 PSGC 與生存率之間的關(guān)系。對(duì)于低PSGC 患者，在訓(xùn)練隊(duì)列、驗(yàn)證隊(duì)列和總隊(duì)列中，輔助化療與OS 和DFS 的改善顯著相關(guān)；然而，在高PSGC 患者中并未觀察到預(yù)后的改善（圖4 ）。對(duì) II 期和 III 期腫瘤患者進(jìn)行的亞組分析也得出了類似的結(jié)果。高 PSGC 患者耐受全療程化療的表現(xiàn)狀態(tài)沒有差異。隨后，PSGC 與輔助化療之間的交互作用檢驗(yàn)表明，與PSGC 高的患者相比，PSGC 低的患者輔助化療的療效更好，OS 和DFS 的交互作用P<0.05 。綜上所述，這些結(jié)果表明，PSGC 可以識(shí)別出可能從輔助化療中獲益的II 期和III 期GC 患者。
圖4 肺癌 II 期和 III 期患者 PSGC 與輔助化療生存率之間的關(guān)系 總之，本研究構(gòu)建了PSGC ，并發(fā)現(xiàn)PSGC 與GC 患者的預(yù)后顯著相關(guān)。通過整合 PSGC 和 TNM 分期系統(tǒng)，作者開發(fā)并驗(yàn)證了兩個(gè)病理組學(xué)nomogram ，與單獨(dú)使用 TNM 分期系統(tǒng)相比，這兩個(gè)nomogram 改善了對(duì) GC 預(yù)后的預(yù)測。此外，PSGC 還能區(qū)分II 期和III 期患者，這些患者有可能從輔助化療中獲益。
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào) 。
