ACEI 的臨床應(yīng)用
病人的選擇 所有左室收縮功能障礙所致的心力衰竭病人都需應(yīng)用 ACEI，除非有 ACEI 的禁忌癥或不能耐受治療。由于 ACEI 對(duì)提高生存率有益，應(yīng)當(dāng)盡早開始使用并堅(jiān)持治療。
通常，ACEI 與β- 受體阻滯劑合用。當(dāng)前或近期有體液潴留而沒有使用利尿劑的病人不能使用 ACEI，因?yàn)槔騽┛梢跃S持鈉的平衡，預(yù)防周圍和肺水腫的發(fā)生 [154]。ACEI 的使用優(yōu)于 ARBs 或直接血管擴(kuò)張劑 [194,196]。不能使用 ACEI 的情況包括以往使用 ACEI 曾發(fā)生過威脅生命的不良反應(yīng)（血管性水腫或無尿腎功能衰竭）及妊娠的病人。如果血壓較低（收縮壓小于 80mmHg）、血清肌酐升高（高于 3mg/dl）、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或血鉀升高（大于 5.5mmol/L）時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用 ACEI。另外，處于休克邊緣的病人不能使用 ACEI。這種病人應(yīng)首先糾正心力衰竭，待病情穩(wěn)定后再重新評(píng)價(jià) ACEI 的使用。
開始和維持治療 雖然大多數(shù)使用 ACEI 治療心力衰竭能改善病人存活率的研究是采用依那普利進(jìn)行的，但目前料顯示各種 ACEI 在控制癥狀和提高生存率方面沒有差別 [183]。盡管在抑制組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶方面各種藥物之間存在差異，但在臨床心力衰竭治療方面并未顯示抑制組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶有何優(yōu)勢(shì)。但是，在選擇 ACEI 時(shí)，應(yīng)當(dāng)傾向于使用經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以降低心力衰竭或心肌梗死后病人病殘率和死亡率的 ACEI（卡托普利、依那普利、賴諾普利、哌道普利、雷米普利和群多普利），因?yàn)榕R床研究已經(jīng)證實(shí)了這些藥物可以改變病程的治療劑量。
ACEI 應(yīng)當(dāng)從小劑量開始，如果可以耐受則逐漸增加劑量。開始治療 1-2 周檢測(cè)腎功能和血鉀，以后應(yīng)定期檢測(cè)，特別是那些以往有低血壓、低鈉血癥、糖尿病、氮質(zhì)血癥或服用補(bǔ)鉀藥物的病人。由于體液潴留可以降低治療效果，而體液不足則可增加 ACEI 的不良作用 [160，163]，因此，在開始治療前及治療過程中應(yīng)調(diào)整好利尿劑的劑量，大多數(shù)病人可以耐受這些藥物治療 [193,195]。
心力衰竭病人應(yīng)當(dāng)使用多大劑量的 ACEI？在針對(duì)提高生存率的臨床對(duì)照研究中，ACEI 的劑量不是根據(jù)病人對(duì)治療的反應(yīng)制定的，而是達(dá)到靶劑量 [193-195]。然而，臨床實(shí)際使用的劑量常常僅相當(dāng)于推薦的起始劑量而遠(yuǎn)小于維持劑量，應(yīng)該按照哪種方法呢？
在 ACEI 的臨床對(duì)照研究中，如果不能耐受高劑量，則嘗試用小劑量或中等劑量。在使用新型治療心力衰竭藥物的對(duì)照研究中，通常使用的是中等劑量的 ACEI。大劑量 ACEI 在減少住院危險(xiǎn)方面優(yōu)于小劑量，但在改善癥狀和降低死亡率方面二者無差別 [197,198]。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果選擇可以降低心血管事件的劑量。如果不能使用或耐受大劑量，應(yīng)當(dāng)使用中等劑量治療，兩者療效只有很小差別。更重要的是，不能因?yàn)?ACEI 沒有達(dá)到靶劑量而延遲使用β- 受體阻滯劑。一旦藥物劑量遞增到一定程度，通?？梢跃S持 ACEI 的長(zhǎng)期治療。盡管某些病人在使用 ACEI 后 48 小時(shí)內(nèi)癥狀可以改善，但其臨床療效的發(fā)揮通常需要數(shù)周、數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間 [155,184]。即使癥狀沒有改善，長(zhǎng)期使用 ACEI 也可以降低死亡和住院的危險(xiǎn)。突然撤除 ACEI 治療可導(dǎo)致臨床狀況惡化，因此應(yīng)當(dāng)避免 [199]，除非有威脅生命的并發(fā)癥（如血管性水腫）。
在長(zhǎng)期使用 ACEI 治療的過程中，應(yīng)盡量避免鈉潴留或不足，因?yàn)樗}平衡的變化可以增加或降低心血管和腎臟對(duì)治療的反應(yīng) [160,163]。體液潴留可以削弱 ACEI 對(duì)癥狀的緩解，而體液不足則可增加低血壓和氮質(zhì)血癥的危險(xiǎn)。使用 ACEI 還可避免長(zhǎng)期使用補(bǔ)鉀劑。非甾體抗炎藥物可降低 ACEI 對(duì)心衰病人的療效，并增加副作用，應(yīng)避免使用 [135,137]。
臨床經(jīng)驗(yàn)表明，血液動(dòng)力學(xué)或臨床狀態(tài)不穩(wěn)定的病人使用 ACEI 引起的低血壓，可以削弱病人對(duì)利尿劑和靜脈血管收縮劑的反應(yīng) [200,201]。因此，對(duì)這些病人（特別是對(duì)利尿劑反應(yīng)差的病人），謹(jǐn)慎的做法是暫時(shí)停止 ACEI 治療，直到病人臨床狀態(tài)穩(wěn)定。
對(duì)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的回顧分析顯示，阿司匹林可以抑制激肽介導(dǎo)的前列腺素合成，影響 ACEI 對(duì)心力衰竭病人的療效。在短期的血流動(dòng)力學(xué)和最大運(yùn)動(dòng)耐量研究中，阿司匹林可以降低 ACEI 對(duì)心力衰竭病人血流動(dòng)力學(xué)的作用 [202,203]，而非阿司匹林抗血小板藥物則沒有影響 [204]。
在幾項(xiàng)多中心研究中，同時(shí)使用阿司匹林可減低 ACEI 對(duì)生存率和心血管病殘率的益處 [205,206]。最近對(duì) 6 個(gè)包括 22060 病人的 ACEI 隨機(jī)研究的資料分析重新評(píng)價(jià)了與阿司匹林合用的潛在有害作用。對(duì)這些資料的整體分析發(fā)現(xiàn)，無論合用還是不合用阿司匹林，ACEI 均可產(chǎn)生有益效果，使用阿司匹林的病人總體危險(xiǎn)降低 20%，不使用阿司匹林的病人降低 29%，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [207]。接下來的另一個(gè)回顧性研究也顯示 ACEI 與阿司匹林合用對(duì)長(zhǎng)期生存率無影響 [208]。因此，許多醫(yī)生認(rèn)為，當(dāng)病人有阿司匹林適應(yīng)癥時(shí)可以與 ACEI 合用。然而，對(duì)這些研究也有不同的解釋。一些醫(yī)生認(rèn)為 ACEI 不能與阿司匹林合用，因?yàn)闆]有證據(jù)顯示它可以降低心力衰竭病人的缺血事件 [209,210]，他們認(rèn)為應(yīng)該使用其它不影響 ACEI 療效的抗血小板藥物（如氯吡格雷），并且可以較好的降低缺血事件 [211]。然而，氯吡格雷沒有作為缺血事件一級(jí)預(yù)防的指征。阿司匹林與 ACEI 可能存在重要的相互作用，這個(gè)問題目前仍存在爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。
治療的風(fēng)險(xiǎn) 大多數(shù) ACEI 的不良反應(yīng)是由于該類藥物的兩種主要藥理學(xué)作用所致：對(duì)血管緊張素的抑制和對(duì)激肽的增強(qiáng)作用。也可能發(fā)生其它副作用（如皮疹和味覺障礙）。
與抑制血管緊張素有關(guān)的副作用
1．低血壓 ACEI 治療心力衰竭最常見的副作用是低血壓和頭暈。幾乎所有使用 ACEI 治療的病人都會(huì)出現(xiàn)沒有癥狀的血壓降低，因此常常是只有出現(xiàn)了立位癥狀、腎功能惡化、視力模糊或暈厥時(shí)才引起重視。低血壓常常出現(xiàn)于開始治療的前幾天，特別是在低血容量病人、近期大量利尿和低鈉血癥病人（血鈉濃度低于 130mmol/L）212]。
如果癥狀性低血壓發(fā)生于開始劑量，再次使用同樣劑量該藥物可能并不復(fù)發(fā)。然而，最好的做法是只要沒有明顯的體液潴留，可以減少利尿劑的劑量、減少對(duì)鹽攝入的限制而降低對(duì)腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的依賴?？梢詼p小其它降壓藥物的劑量（尤其是血管擴(kuò)張劑），或與 ACEI 交叉使用，使二者的峰效應(yīng)錯(cuò)開。大多數(shù)早期使用 ACEI 出現(xiàn)低血壓的病人，只要采取適當(dāng)?shù)拇胧p少低血壓的復(fù)發(fā)，都適合該類藥物的長(zhǎng)期治療。
2．腎功能惡化 在腎灌注低下的情況下（如心力衰竭），腎小球?yàn)V過率主要依賴于血管緊張素介導(dǎo)的出球小動(dòng)脈的收縮 [213]，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可導(dǎo)致腎功能不全 [160]。因?yàn)槭パ芫o張素 II 的支持后，腎小球?yàn)V過率將降低，那些需要腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的支持而維持腎穩(wěn)態(tài)的病人更易發(fā)生氮質(zhì)血癥（如心功能Ⅳ級(jí)或低鈉血癥的病人）[214]。嚴(yán)重心力衰竭的病人使用 ACEI 治療有 15%-30% 的病人血肌酐明顯升高（如升高大于 0.3mg/dl）[215]，但僅 5%-15% 的病人出現(xiàn)輕到中度癥狀 [216]。如果病人有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或正在服用非甾體類抗炎藥物，則危險(xiǎn)性明顯增加 [134,137,217]。此時(shí)減少利尿劑的使用量常常可以改善腎功能，而不需要停止 ACEI 的治療 [160]。然而，如果病人有體液潴留則利尿劑不能減量，在輕度或中度氮質(zhì)血癥時(shí)可以不處理，繼續(xù) ACEI 治療，密切觀察病情變化。
3．鉀潴留 心力衰竭病人使用 ACEI 可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥，嚴(yán)重時(shí)可引起心臟傳導(dǎo)障礙。一般情況下，高鉀血癥出現(xiàn)于腎功能惡化、口服補(bǔ)鉀制劑或保鉀利尿劑或醛固酮受體拮抗劑的病人，特別是糖尿病病人 [218]。
與激肽激活有關(guān)的副作用
1．咳嗽 使用 ACEI 所致的咳嗽是其不能長(zhǎng)期應(yīng)用的主要原因 [219]；咳嗽的發(fā)生率在歐洲白人約 5%-10%，而在中國(guó)人高達(dá) 50%[220]。其特點(diǎn)是無痰，常有喉部發(fā)癢的感覺，常出現(xiàn)于治療的第一個(gè)月內(nèi)，停藥后 1-2 周消失，再次服藥后數(shù)天又出現(xiàn)。只有在排除其它原因的咳嗽，例如肺淤血后才考慮為 ACEI 所致。停藥后咳嗽消失，再次使用其它 ACEI 制劑時(shí)又出現(xiàn)咳嗽的現(xiàn)象，強(qiáng)烈提示咳嗽由 ACEI 所致。有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，再次服藥時(shí)并不發(fā)生咳嗽，可能是巧合，由于該類藥物長(zhǎng)期使用很有益處，只要咳嗽不是很重，應(yīng)鼓勵(lì)病人堅(jiān)持治療。只有咳嗽持續(xù)發(fā)生且不能耐受時(shí)才考慮停用 ACEI，換用其它藥物（如 ARB）。
2．血管性水腫 血管性水腫在服用 ACEI 的病人中發(fā)生率不到 1%，但黑人發(fā)生率較高。由于其發(fā)生可能威脅生命，所有懷疑出現(xiàn)該反應(yīng)的病人應(yīng)終生避免使用 ACEI[210]。有血管性水腫史的病人不應(yīng)嘗試使用 ACEI。雖然對(duì)于使用 ACEI 發(fā)生血管性水腫的病人可以考慮使用 ARBs 替換，但也有病人使用 ARBs 時(shí)也發(fā)生血管性水腫，因此，對(duì)于使用 ACEI 發(fā)生血管性水腫的病人換用 ARBs 時(shí)應(yīng)極度謹(jǐn)慎 [211-213，223a]。
4.3.1.2.2.2. 血管緊張素受體阻斷劑
ARBs 的發(fā)展基于以下原因：1）在 ACE 被抑制時(shí)，通過替代途徑，血管緊張素 II（AngⅡ）仍持續(xù)產(chǎn)生；2）抑制 RAS 而不抑制激肽酶，可以產(chǎn)生與 ACEI 同樣的益處，而且可減少發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn) [224]。由于在心力衰竭治療中，ACEI 的激肽積聚效應(yīng)產(chǎn)生的有益作用較抑制 AngⅡ形成的作用更大 [225]，而一些副作用則與抑制 AngⅡ形成有關(guān) [179,181]。表 6 列舉了心力衰竭治療中常用的 RAAS 抑制劑和β- 受體阻滯劑。
表 6 心力衰竭治療中常用的 RAAS 抑制劑和β受體阻滯劑
藥物 起始劑量（日） 最大劑量（日）
ACEI
卡托普利
依那普利
福辛普利
賴諾普利
哌道普利
喹那普利
雷米普利
群多普利 6.25mg,
2.5mg,
5-10mg,
2.5-5mg,
2mg,
5mg,
1.25-2.5mg,
1mg,
3次
2次
1次
1次
1次
2次
1次
1次
50mg,
10-20 mg,
40mg,
20-40mg
8-16mg
20mg
10mg
4mg,
3次
2次
1次
1次
1次
2次
1次
1次
ARBs
坎地沙坦
氯沙坦
纈沙坦 4-8mg,
25-50mg,
20-40mg,
1次
1次
2次 32mg,
50-100mg,
160mg, 1次
1次
2次
醛固酮拮抗劑
螺內(nèi)酯
依普利酮 12.5-25mg,
25mg, 1次
1次 25mg,
50mg, 1-2次
1次
β受體阻滯劑
比索洛爾
卡維地洛
緩釋琥珀酸美托洛爾
1.25mg,
3.125mg,
12.5-25mg,
1次
2次
1次
0mg,
25mg,
50mg, （體重超過85公斤）
200mg,
1次
2次
2次
1次
