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肺癌潛入譚盈盈（化名 ) 和那些她所愛的人的生活。她死亡的時候她的家人和朋友們都驚呆了。這位現(xiàn)居新加坡的中國教師才 40 歲出頭，一生中從來沒有抽過一支香煙。 

譚的死亡似乎推翻了當(dāng)時的假設(shè)：肺癌是吸煙者的疾病。事實上，她還有大量的同伴：非吸煙東亞婦女被診斷出患有肺癌的數(shù)量非常多。“令人奇怪的是，吸煙率和肺癌的發(fā)病率之間明顯脫節(jié)，特別是針對中國女性，”新加坡國立大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的癌癥流行病學(xué)家 Adeline Seow 說。 

Seow 與這個故事還有另一種關(guān)聯(lián)：她是譚老師的侄女。她是個醫(yī)學(xué)生，她姑姑的去世給她留下了不可磨滅的印記?！爱?dāng)時，這件事沒有任何解釋，”她回憶說。于是，她開始尋找這種解釋，并回答這個問題：究竟是什么原因?qū)е聳|亞婦女特別容易患肺癌？ 

癌癥研究人員稱這種現(xiàn)象為自然實驗。紐約市阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院研究癌癥和人口健康的院長 Hosgood 認(rèn)為這是研究除最臭名昭著的致病因素：吸煙以外其他肺癌病因?qū)W因素的重要機會?！坝捎谖鼰煹臏p少，其他因素導(dǎo)致肺癌的病例比例較大。”這一轉(zhuǎn)變使得研究這一群體變得更有價值。研究人員都在競相尋找與疾病相關(guān)的途徑，梳理出致使某些人特別容易患肺癌的突變分子標(biāo)記和基因突變特征。

遺傳因素 

世界各地每一年大約有 160 萬人死于肺癌，是全球最大的癌癥死亡原因。過去的十年間，研究人員已經(jīng)認(rèn)識到，有多達(dá) 25％的肺癌患者沒有吸煙史。進一步研究這個問題，研究者發(fā)現(xiàn)，吸煙肺癌患者具有明顯的獨特遺傳特征。 

流行病學(xué)研究還顯示，非吸煙女性的肺癌發(fā)生率也存在地理位置差異。據(jù)估計，東亞非吸煙婦女患肺癌概率是歐洲或非洲的婦女（見“婦女的風(fēng)險”）的 4 倍。 

Seow 的研究主要集中在新加坡。她發(fā)現(xiàn)，自 1960 年以來，中國移民（包括吸煙者和非吸煙者）之間的癌癥發(fā)病率比新加坡主要族裔馬來人和印度人高。 

但肺癌發(fā)病率增加并不僅限于中國人。在過去的幾年里，一些研究表明，有日本和韓國血統(tǒng)的人群攜帶一種高風(fēng)險的遺傳基因變異體。為了進一步研究這一現(xiàn)象，并整合該地區(qū)的數(shù)據(jù)，美國國家癌癥研究所（NCI）的癌癥流行病學(xué)家 Qing Lan and Nathan Rothman 2009 年在亞洲成立了女性肺癌協(xié)會。 

僅僅五年之后，該協(xié)會已取得了豐碩的成果，其意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了微小的島國新加坡。2012 年，Lan、Rothman 和 Seow 等十多個科研人員發(fā)表了一項研究結(jié)果，分析了來自東亞地區(qū) 6 個國家 14000 多名女性的遺傳因素影響，其中 6600 名非吸煙者患肺癌，7500 名非吸煙者沒有得肺癌。在全基因組關(guān)聯(lián)分析中，研究人員將肺癌患者的的基因標(biāo)志與對照組非肺癌患者的基因標(biāo)志做比較。他們發(fā)現(xiàn)三個新的與疾病相關(guān)的 DNA 位點，一個在 10 號染色體上，其他兩個在 6 號染色體上，并確認(rèn)了其他三個先前報導(dǎo)與肺癌相關(guān)的 3,5 和 17 號染色體的突變。 

這項研究得益于東亞非吸煙肺癌患者的人數(shù)眾多?！盀榱说玫礁渥愕难芯窟z傳因素的病例，在亞洲進行研究有很大的優(yōu)勢，”NCI 肺癌流行病學(xué)和遺傳學(xué)專家，同時也是該研究共同作者之一的 Neil Caporaso 說。 

研究人員同時排除了 15 號染色體基因變異的影響，它曾經(jīng)高度被懷疑與肺癌相關(guān)。這項大型研究并沒有數(shù)據(jù)證實攜帶 15.25q 基因突變的人群如果吸煙的話更容易患肺癌。

很顯然，基因突變并不是獨立的風(fēng)險因素。6 號和 10 號染色體特定位點的突變分別增加了 30％和 15％的肺癌風(fēng)險。（相比之下，吸煙增加了 2500％的風(fēng)險）。Hosgood 認(rèn)為這很有可能是基因環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

煤煙因素

多年以來，中國西部農(nóng)業(yè)小鎮(zhèn)宣威擁有全世界最高的肺癌發(fā)病率。早在 20 世紀(jì) 70 年代，研究人員就發(fā)現(xiàn)，盡管不吸煙，該鎮(zhèn)女性肺癌的發(fā)病率與男性相同，甚至更高。80 年代中期，少數(shù)調(diào)查小組發(fā)現(xiàn)了罪魁禍?zhǔn)祝好骸?nbsp;

美國環(huán)境保護署的研究員 Judy Mumford 是第一批參與調(diào)查的人員之一。Mumford 和她的同事解釋說，盡管宣威的婦女很少抽煙，但在家里她們燒煤生火做飯。很多家庭還用煤炭加熱自己的房子，關(guān)上了百葉窗窗戶以抵御寒冷，把自己關(guān)在滿屋的煙霧和顆粒物里面。當(dāng)?shù)責(zé)焽韬苌僖?，許多房屋都通風(fēng)不良。

1987 年，Mumford 發(fā)表了她的的論文。十年前，中國當(dāng)局不認(rèn)為宣威女性肺癌死亡率比中國其他地方高。事實上，當(dāng)?shù)嘏苑伟┧劳雎时热珖骄礁叱?8 倍，比該省其他地方高 17 倍。然而情況已經(jīng)有所改善。1976 年，宣威異常的高死亡率引起了中國政府的警惕，政府給每戶提供了一筆錢用于修建煙囪。 

在 20 世紀(jì) 90 年代，Lan 第一次前往宣威時她還是一名研究生。為了尋找煤和癌癥之間的關(guān)聯(lián)，Lan 考察了改變爐子通風(fēng)帶來的影響。她采訪了 1976 年以來一直住在該地區(qū)的農(nóng)民，并研究了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的肺癌發(fā)病記錄。她的成績很顯著：停止使用燒煤來做飯和取暖之后，當(dāng)?shù)啬行院团缘姆伟┌l(fā)病率分別下降了 41％和 46％。 

在亞洲，非吸煙肺癌患者主要是女性，這種現(xiàn)象主要是由于該地區(qū)婦女室內(nèi)燃煤做飯很普遍。

Rothman 說：“這項研究充分說明肺癌和煤煙之間存在重要的關(guān)聯(lián)。”在后續(xù)的研究中，Hosgood 和他的同事發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大部分家庭轉(zhuǎn)而使用可以置于戶外的便攜式爐子時，男性死于肺癌的風(fēng)險下降了 39％，女性 59％。隨后的小鼠研究表明，室內(nèi)燃煤可釋放比吸煙多 1000 倍的致癌物質(zhì)。 

在中國東南部，煤炭的使用不太頻繁，情況又不同了。調(diào)查上海，香港和臺灣等地的家庭顯示，食用油導(dǎo)致了這些地區(qū)較高的肺癌發(fā)病率。炒菜時高溫加熱食物油可散發(fā)出可吸入的揮發(fā)致癌物質(zhì)。 

2006 年，根據(jù) Lan 和 Hosgood 的研究結(jié)果，世界衛(wèi)生組織公布了大量證據(jù)正式認(rèn)定煤炭和烹飪油的致癌性。十九名科學(xué)家在法國里昂召開會議，并一致認(rèn)為家庭燃煤以及高溫油炸揮發(fā)物能夠致癌。 

研究人員現(xiàn)在知道，在通風(fēng)不良的地方反復(fù)暴露于煤煙會增加患肺癌的風(fēng)險。但仍有更多的問題。Lan 說：“煤中什么成分導(dǎo)致肺癌？這是一個需要研究的重要領(lǐng)域?！彼缙诘淖C據(jù)表明，參與炎癥免疫途徑的基因可能起一定得作用，但是還需要更多的研究來證明這種聯(lián)系。 

獨立的疾病

一些臨床腫瘤學(xué)家認(rèn)為非吸煙肺癌是一種獨立的疾病，并開始認(rèn)識到它特有的基因特征。非吸煙肺癌似乎缺少一些在吸煙者腫瘤中發(fā)現(xiàn)的遺傳特征。各類癌都存在大量的腫瘤抑制基因 TP53 突變，吸煙者肺癌也很常見。然而，非吸煙患者肺癌組織中很少攜帶這種突變。 

另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)，58％的非吸煙肺癌患者攜帶一種表皮生長因子受體突變，而攜帶同樣基因突變的吸煙患者只有 13％。該表皮生長因子受體基因突變在東亞人中出現(xiàn)的頻率比其他人群高，而且往往女性大于男性。這些證據(jù)可能揭示東亞婦女肺癌發(fā)病率高的內(nèi)在原因。 

持續(xù)的研究導(dǎo)致人們對肺癌的了解逐漸加深。Lan 和其他人員在宣威的研究確認(rèn)了煤煙的致癌性，促使人們盡量減少在不通風(fēng)的房屋中使用煤爐灶。他們還發(fā)現(xiàn)，環(huán)境僅僅是其中的一個因素。東亞豐富的非吸煙女性肺癌患者資源給研究人員提高了一個難得的機會，使他們能夠梳理出與疾病相關(guān)的遺傳變異。

人們越來越多地認(rèn)識到，東亞女性肺癌是一種獨特的疾病。對于 Seow 來說，研究這個群體有兩個動機。一個是從公共健康的角度，了解密集的風(fēng)險因素網(wǎng)絡(luò)更好地預(yù)防肺癌。多年前她的姑姑去世一直激勵著她在過去二十年不斷努力研究肺癌。她希望她的工作能夠拯救更多的像她姑姑一樣的人。