非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎（nonbacterial thromboticendocarditis ，NBTE ）是指心臟瓣膜上產(chǎn)生質(zhì)地松脆的無菌性贅生物，通常由纖維蛋白及血小板組成，主要累及二尖瓣和主動脈瓣。NBTE 可發(fā)生在各種非致死性急性或慢性病患者，常與慢性消耗性疾病、惡性腫瘤和彌散性血管內(nèi)凝 m （DIC ）等多種疾病有關(guān)?，F(xiàn)將 1 例以腦梗死為首發(fā)癥狀的惡性腫瘤合并 NBTE 的病例報道如下。
臨床資料 患者女性，40 歲，因“雙眼視物不清 3 d” 于 2012 年 1 月 25 日入院?；颊呷朐呵?3d 感冒后出現(xiàn)一過性雙眼視物不清，持續(xù)約 30 min 后自行緩解，后于半夜起夜時出現(xiàn)持續(xù)雙眼視物不清。緊急就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“腦梗死”，給予改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，未見明顯好轉(zhuǎn)，后就診于我院。住院前 7 d 有子宮異常出血。否認既往高血壓、糖尿病、心臟病等疾病史。入院體檢：體溫：36.5℃ ，心率 80 次 /min ，呼吸 15 次 /min ，血壓：135/80 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa ）。意識恍惚，體檢欠合作，發(fā)音正常，言語欠清。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球運動不配合，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱。左上肢肌力Ⅲ級，余肢體肌力 V 級。四肢肌張力正常，腱反射（++ ），雙側(cè) Babinski 征陰性。雙肺呼吸音清，心律齊，腹軟，腹部壓痛陽性，無反跳痛。入院檢查：血常規(guī)示白細胞 17.25×109/L ，血紅蛋白 78g/L ，血小板 132×109/L 。凝血 3 項示凝血酶原時間 16.6 s （正常值 11.0 ～14 ，3 s ），活化部分凝血活酶時間 41.3 s （正常值 32.0 ～43.0 s ），國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.35 （正常值 0.82 ～1.15 ），纖維蛋白原 2.99g/L （正常值 2.00 ～4.00g/L ）。血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)正常。心電圖示竇性心律，Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián) T 波倒置，V5 、V6 導(dǎo)聯(lián) T 波低平。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭 MRI+DWI 示腦內(nèi)多發(fā)梗死灶（圖 1 ）。頭 MRA 示左大腦后動脈末梢略細。頭 MRV 示左橫竇明顯變細。初步診斷腑梗死，子宮異常出血原因待查。給予長春西汀改善循環(huán)、奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)、低分子右旋糖酐擴容、頭孢呋辛鈉抗炎等治療，因患者有子宮異常出血，暫未予抗血小板治療。入院第 2 天行子宮及雙附件彩色超聲示：子宮內(nèi)膜厚度約 1.76 cm ，宮頸納氏囊腫，甕腔積液 6 cm 。血清人絨毛膜促性腺激素（HCG ）：4.86 mIU/L （正常值 0.00 ～3.00 mIU/L ）。陰道流出 3 cm×2 cm 塊狀組織，病理結(jié)果：大量血凝塊及少量破碎宮內(nèi)膜腺體。頭 CT 示右側(cè)顳葉、枕葉及左側(cè)枕葉大片狀低密度灶（右側(cè)病灶面積較前擴大）。行腰椎穿刺術(shù)壓力 210 mm H2O （1 mm H2O=0.0098 kPa ），生化結(jié)果未見明顯異常。腹部 B 超示：腹腔積液，腹水深度 8.05 cm 。行后穹隆穿刺抽出少量洗肉水樣液體。全腹 CT 示大量腹腔積液，腹膜后可疑腫大淋巴結(jié)影，子宮增大，余臟器未見明顯異常。行腹腔穿刺術(shù)，抽出 500 ml 血性液體，離心后查腹水常規(guī)示：蛋白 38g/L 。大便潛血弱陽性。血糖類抗原（CA125 ）：881.50 U/ml （正常值 0 ～35 U/ml ）。行全腹增強 CT 檢查示脾梗死、雙腎梗死、降結(jié)腸腸壁伴周圍腸系膜密度改變、大量腹水、子宮及左側(cè)附件區(qū)卵巢改變。腹水病理查到瘤細胞，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為腺癌（圖 2 ）。經(jīng)胸超聲心動圖示：二尖瓣病變、二尖瓣附加回聲、贅生物可能性大、二尖瓣反流（輕一中度，圖 3 ）?；颊咦≡浩陂g白細胞由 17.25×109/L 上升至 23.43×109/L ，血紅蛋白由 78g/L 下降至 68g/L 。血 HCG 由 4.86 mIU/I ， L 升至 10.44 mIU/L 。凝血酶原時間由 16.6 s 下降至 15.9 s ，活化部分凝血活酶時間由 41.3 s 上升至 44.1 s ，纖維蛋白原由 2.99g/L 上升至 4.11g/L 。最后明確診斷腦栓塞，雙腎栓塞，脾栓塞，血性腹水，惡性腫瘤，NBTE ，子宮異常出血?；颊呒覍俜艞壚^續(xù)治療，并要求出院，患者于出院后當(dāng)晚死亡。
討論 NBTE 大多繼發(fā)于實體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤以腺癌多見，也見于 DIC 及各種原因所致原發(fā)性或繼發(fā)性高凝狀態(tài)的患者，尚無確切的發(fā)病率。通常認為 NBTF 的贅生物較小，因而形成的栓子微小，多為小動脈栓塞，故多數(shù)病例雖有栓塞但無癥狀，因此不少病例生前未能診斷，僅靠尸檢得以證實。尸檢中約 1.2% 的病例可發(fā)現(xiàn) NBTE 的贅生物，內(nèi)科疾病中發(fā)病率可高達 9.3% 。NBTE 多發(fā)生在年齡 40 歲以上的人，男女無明顯差別。有研究顯示，惡性腫瘤并發(fā) NBTE 者瓣膜贅生物檢出率為 0.3% ～9.3% ，而 NBTE 患者并發(fā) DIC 者為 18% ～71% 。
圖 1 患者頭顱 DWI 示雙側(cè)枕葉、左側(cè)顳葉多發(fā)硬死灶 圖 2 患者腹水瘤細胞病理免疫組織化學(xué)結(jié)果為腺癌 免疫細胞化學(xué) SP 法 ×600 圖 3 患者心臟超聲顯示二尖瓣贅生物形成
NBTF 發(fā)病機制包括：NBTE 的啟動因素（腫瘤、高凝狀態(tài)、免疫復(fù)合物形成及低氧）及后續(xù)的贅生物的形成。首先，腫瘤細胞分泌大量的黏蛋白、組織蛋白、前凝血物質(zhì)、蛋白分解酶、凝血活酶樣物質(zhì)造成血液的高凝狀態(tài)，同時患者可能存在的纖維蛋白原或凝血因子水平增高、纖維蛋白分解加速及溶解產(chǎn)物增多均是導(dǎo)致瓣膜上無菌性贅生物形成的重要原岡，贅生物一旦脫落可產(chǎn)生動脈栓塞征象。Dutta 等通過對伴有腦梗死的腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的低氧狀態(tài)可使活化的組織因子增加，進而促進血液高凝狀態(tài)的形成，從而最終導(dǎo)致 NBTE 。
NBTE 與肺癌、子宮及卵巢癌及胃腸道腫瘤關(guān)系最大，也可發(fā)生于其他慢性疾病，如結(jié)核、尿毒癥、風(fēng)濕免疫疾病、血液高凝狀態(tài)等情況。臨床上一旦診斷 NBTE ，應(yīng)對患者進行詳盡的腫瘤相關(guān)檢查，尤其是腺癌。NBTE 患者的心瓣膜上贅生物質(zhì)地松脆，易于脫落成栓子，引起全身許多臟器的動脈栓塞. 最常見的栓塞部位是腎、脾、腦和心臟等。NBTE 發(fā)生內(nèi)臟栓塞的比例為 14.1% ～90.9% 。其中腦栓塞的臨床價值最大，不少患者因腦栓塞出現(xiàn)偏癱、失語等癥狀而就醫(yī)，最終發(fā)現(xiàn) NBTE 及潛在的原發(fā)性腫瘤。除腦栓塞外，冠狀動脈栓塞、脾及腎動脈栓塞皆屬常見。NBTE 也可見于一些創(chuàng)傷的情況，如：肺內(nèi)留置導(dǎo)管、中心靜脈置管、蛇咬傷、大量或過量的放射治療等。另外，心臟聽診僅 1/3 病例可出現(xiàn)心臟雜音，一般在心尖區(qū)或心前區(qū)聞及收縮期雜音，往往突然出現(xiàn)，一過性或持續(xù)存在。由于贅生物在瓣膜上時有消長，雜音的強弱也隨著多變。通過超聲心動圖可觀察到瓣膜贅生物及瓣膜反流等功能異常。
NBTE 患者的死因主要是 DIC ，實體腫瘤所致的 DIC 通常以慢性為主，起病隱襲，大多無明顯的出血，臨床上容易被忽略。腫瘤患者的凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)處于潛在的失平衡狀態(tài)，即處于慢性、低度 DIC 狀態(tài)（慢性 DIC ）。在應(yīng)激情況下，平衡被破壞，從而出現(xiàn)慢性 DIC 的臨床癥狀，最終造成死亡。
NBTE 最重要的治療方法在于抗凝治療和控制潛在的惡性腫瘤的發(fā)展，因此關(guān)鍵在于治療原發(fā)病。在大多數(shù)情況下抗凝治療優(yōu)于手術(shù)治療，首先應(yīng)糾正凝血紊亂，如無禁忌盡快應(yīng)用肝素抗凝治療。有研究表明對于反復(fù)發(fā)生靜脈血栓栓塞的腫瘤患者應(yīng)用低分子肝素抗凝治療的效果優(yōu)于應(yīng)用口服抗凝藥物治療（華法林）. 可提高患者的生活質(zhì)量，預(yù)防 DIC 。對于 NBTE 的患者來說，臨床上對于手術(shù)時機的選擇和手術(shù)指征的掌握也尤為重要。對于有瓣膜贅生物形成的部分 NBTE 患者，如出現(xiàn)嚴重的瓣膜功能障礙或應(yīng)用抗凝治療后仍反復(fù)發(fā)作血栓栓塞，可試行手術(shù)干預(yù)治療。
本例發(fā)病機制可能為：患者腹水查到瘤細胞，病理免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為腺癌，潛在的惡性腫瘤，使患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，從而促進心臟瓣膜贅生物的產(chǎn)生，贅生物脫落后隨血液循環(huán)造成腦、脾、腎動脈栓塞；住院過程中雖然血象較高，考慮為子宮異常出血造成感染所致；由于發(fā)病前出現(xiàn)子宮異常出血，造成體內(nèi)血容量減少，同時患者進食較少，機體內(nèi)環(huán)境紊亂，凝血與抗凝功能失衡，造成潛在 DIC 的可能，最終導(dǎo)致患者死亡。因此，對于年輕腦血管病患者，若無高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等卒中的危險因素，應(yīng)進一步尋找其他的發(fā)病原因，如腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等。尤其對于惡性腫瘤存在潛在 DIC 風(fēng)險的患者，應(yīng)及早做 DIC 相關(guān)檢查，以便盡早診斷及治療。
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