本文專家：陶寧博士，中國科學(xué)院生物物理研究所副教授
我國科學(xué)家領(lǐng)銜的國際研究團隊經(jīng)過4年努力，利用基因編輯技術(shù)（CRISPR/Cas9）和體細(xì)胞核移植技術(shù)，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈癥基因敲入豬，能精準(zhǔn)地模擬人類神經(jīng)退行性疾病。
該項成果于北京時間3月30日在線發(fā)表在生物學(xué)頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上，該研究為開發(fā)治療亨廷頓舞蹈癥的新手段提供了穩(wěn)定、可靠的動物模型，也為培育其它神經(jīng)退行性疾病大動物模型提供了技術(shù)范本和理論依據(jù)。
這個高大上的研究究竟是啥？為啥能在“二師兄”身上研究出來呢？這又意味著什么？一起看看。
亨廷頓病是啥？
亨廷頓病，又稱“亨廷頓舞蹈癥”或“亨廷頓性癡呆”，由Huntington于1872年首先報道，故而得名。
其病理特征是紋狀體中型多棘神經(jīng)元退化早于其他腦部病變，本病較為少見，臨床主要表現(xiàn)為癡呆和舞蹈樣動作。
行為異常的亨廷頓豬（HD KI是疾病模型豬，WT是普通豬）
患病率為4/10萬～10/10萬人。年輕發(fā)病者癥狀一般較重，以肌強直為主，中年發(fā)病者以舞蹈癥狀為主，60歲以上發(fā)病者以意向性震顫為主。少年型患者少見。
亨廷頓基因（HTT）第一外顯子中有一個CAG重復(fù)序列區(qū)，若該區(qū)域CAG重復(fù)拷貝數(shù)超過36，則會導(dǎo)致多聚谷氨酰胺的形成，進而導(dǎo)致HTT蛋白發(fā)生錯誤折疊并在腦部累積，從而導(dǎo)致發(fā)病。
基因編輯設(shè)計圖
隨著生活水平的提高和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人均壽命越來越長，全球多個國家加入老年社會，隨之而來的是老年病的患病率不斷上升，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如阿爾茲海默癥（老年性智力障礙）、帕金森氏病、亨廷頓病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（漸凍癥）。
上述疾病的共同點在于特定神經(jīng)元的退行性改變，而且大腦中有錯誤折疊蛋白的累積，然而，是什么導(dǎo)致了錯誤折疊蛋白的累積尚不清楚。
基因突變只是其他三種疾病的一小部分病因，而亨廷頓病是明確的基因疾病，亨廷頓病屬單基因常染色體顯性遺傳疾病。
為啥能在“二師兄”身上研究出來？
該研究在豬胚胎成纖維細(xì)胞的HTT基因中，采用基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9，將人的HTT基因第1外顯子CAG重復(fù)序列植入，而且該段基因序列中CAG拷貝數(shù)高達150，然后通過體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù)，通過代孕豬產(chǎn)下6只攜帶致病基因的小豬，結(jié)果基因改造后的模型豬表現(xiàn)出人亨廷頓病的典型表現(xiàn)：持續(xù)性運動、行為異常等，而且該特征具有遺傳性。
基因編輯示意圖
更重要的是，在模型豬腦組織中檢測到紋狀體中型多棘神經(jīng)元選擇性的退變，完全符合亨廷頓病的病理特征。
第1、第2和第3代亨廷頓病模型豬
與小鼠相比，豬屬于大型哺乳動物，基因測序結(jié)果表明在進化關(guān)系上豬與人有較高的親緣性，豬的多個生理系統(tǒng)與人近似度很高，以豬為載體構(gòu)建人類疾病模型，具有很高的研究價值。
注：Striatum為紋狀體，其中模型豬（F0-5）神經(jīng)元數(shù)目（棕色染色區(qū)域）明顯少于對照組(WT-3)，而皮質(zhì)（Cortex）和小腦(Cerebellum)區(qū)域的神經(jīng)元兩組無顯著區(qū)別。其中豬的年齡為5月齡。
這項研究意味著啥？
該研究是首次在大型哺乳動物體內(nèi)建立了亨廷頓病模型，為該病及神經(jīng)退行性疾病的機制研究及藥物研發(fā)提供了較為理想的動物模型，為人類早日攻克該類疾病提供了曙光。
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