吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑帶來的心血管獲益

2015年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）報(bào)告顯示^[1]：中國糖尿病人數(shù)將高達(dá)1.096億人，高居世界第一位。2010年一項(xiàng)對近10萬人進(jìn)行的長期隨訪調(diào)查研究結(jié)果^[2]：我國18歲及以上成年樣本中，糖尿病的患病率預(yù)測達(dá)到11.6%。我國糖尿病控制現(xiàn)狀十分嚴(yán)峻。而2009-2012年我國2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調(diào)查表明^[3]：我國2型糖尿病患者僅三分之一血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7.0%）。其中動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。?/span>ASCVD）是2型糖尿病患者的主要并發(fā)癥和首要死亡原因。

如何最大限度的延緩和減少2型糖尿病的并發(fā)癥，特別是心血管事件，是2型糖尿病控制的根本目的。國內(nèi)外治療指南均提出2型糖尿病要進(jìn)行綜合管理，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、控制血糖、血壓和血脂異常等，降低T2DM的心血管風(fēng)險(xiǎn)。口服降糖藥聯(lián)合治療能夠從不同作用機(jī)制更有效控制血糖，減少心血管危險(xiǎn)因素，進(jìn)而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。其中吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療，包括吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑，不僅有效控制血糖，還全面減少心血管危險(xiǎn)因素，最終延緩或減少心血管并發(fā)癥發(fā)生。

控制血糖

二甲雙胍主要通過減少肝糖輸出和改善胰島素抵抗降低血糖。吡格列酮通過激活過氧化物酶體增殖受體（PPAR-γ），促進(jìn)脂肪組織儲(chǔ)存游離脂肪酸，減少血漿和肝臟游離脂肪酸水平，改善胰島素抵抗，主要作用于骨骼肌。吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合，作用機(jī)制互補(bǔ)，同時(shí)改善肌肉和肝臟的胰島素抵抗，控制血糖更有效。

吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療降糖療效顯著優(yōu)于吡格列酮或二甲雙胍單藥治療。兩項(xiàng)多中心研究^[4]中，已使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，吡格列酮二甲雙胍組HbA1c進(jìn)一步下降0.89%，格列齊特二甲雙胍組HbA1c下降0.77%（P=0.200）。一項(xiàng)為期3.5年研究^[5]中，對胰島素起始治療后HbA1c仍≥8.0%或出現(xiàn)血管并發(fā)癥的患者，分別使用吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療和格列本脲二甲雙胍聯(lián)合治療，研究終點(diǎn)時(shí)，與基線相比，吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療組HbA1c下降1.0%，格列本脲二甲雙胍聯(lián)合治療組下降0.6%（P＜0.05）。

吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療降糖療效明顯優(yōu)于二甲雙胍或吡格列酮單藥，短期控糖非劣于磺脲類二甲雙胍聯(lián)合治療，長期控制血糖優(yōu)于磺脲類二甲雙胍聯(lián)合治療。

改善心血管危險(xiǎn)因素

改善血脂異常

  2型糖尿病患者隨著病程進(jìn)展，往往伴隨血脂的異常，心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。2011版中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識^[6]中指出中國2型糖尿病患者約有五分之四合并血脂紊亂?，F(xiàn)有研究^[7]證實(shí)：二甲雙胍治療2型糖尿病患者，能夠改善脂類代謝，降低血漿甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）及總膽固醇（TC）水平，但對高密度脂蛋白（HDL-C）水平影響不大。吡格列酮對比格列本脲聯(lián)合二甲雙胍可以更顯著降低甘油三酯TG水平，顯著升高高密度脂蛋白HDL-C水平。在一項(xiàng)為期6個(gè)月，吡格列酮對比格列美脲隨機(jī)對照研究^[8]中，吡格列酮可以顯著降低TG和LDL-C:HDL-C比例，增加HDL-C，這也提示吡格列酮通過直接激活PPAR-γ而改善血脂，不僅僅是長期降低血糖的結(jié)果。

改善高血壓

中國2型糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素-血壓、血脂、血糖的全國評估性研究（3B研究）指出^[9]：59.8%的中國糖尿病患者合并高血壓。而糖尿病合并高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。胰島素抵抗是引起糖尿病和高血壓共同的致病機(jī)理。因此，改善胰島素抵抗對于糖尿病合并高血壓患者將會(huì)有較大的獲益。吡格列酮二甲雙胍片顯著改善胰島素抵抗，對于胰島素抵抗引起的糖尿病合并高血壓患者有顯著降糖、積極改善血壓的作用。在一項(xiàng)評估二甲雙胍對糖尿病合并高血壓患者降壓作用的研究^[10]顯示：治療組包括二甲雙胍+纈沙坦+尼群地平+阿司匹林，對照組包括纈沙坦+尼群地平+阿司匹林，治療4-6周后，治療組降壓效果更好，與對照組降壓療效有顯著性差異，并且更好地調(diào)控血脂。生活方式干預(yù)結(jié)合吡格列酮^[11]可以對收縮壓和舒張壓有較明顯改善作用，治療12周，與生活方式干預(yù)+氨氯地平組相比，降壓的強(qiáng)度相當(dāng)。

減少心血管終點(diǎn)事件

二甲雙胍通過有效改善糖尿病與非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用。UKPDS顯示^[12]，使用二甲雙胍的肥胖2型糖尿病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降35%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降39%，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)下降41%。UKPDS10年隨訪研究進(jìn)一步表明：二甲雙胍使大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且降低死亡和心梗的作用顯著強(qiáng)于磺脲類和胰島素。SPREAD研究^[13]結(jié)果也顯示：對于冠心病病史的2型糖尿病患者，與格列吡嗪相比，二甲雙胍的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低46%。二甲雙胍是明確有心血管獲益的口服降糖藥。

PROactive05^[14]研究顯示：吡格列酮顯著降低非致死性心梗和急性冠脈綜合癥風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)到28%和37%，總體復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降19%?；谟胀ㄡt(yī)療1995-2005年數(shù)據(jù)的回顧性隊(duì)列研究^[15]結(jié)果表明：與二甲雙胍相比，一代和二代磺脲類藥物增加全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)為24%~61%；吡格列酮顯著降低全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)31%~39%。最近揭曉的IRIS研究^[16]則發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，胰島素抵抗患者應(yīng)用吡格列酮治療可以顯著降低卒中與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。由于此研究對象是胰島素抵抗患者而非糖尿病患者，盡管兩組間空腹血糖存在輕度差異，也不太可能構(gòu)成其主要獲益機(jī)制，該藥降低大血管事件的主要原因可能是通過改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性，而胰島素抵抗被認(rèn)為是糖尿病與心血管病的共同土壤。

因此，吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療在控制高血糖、控制體重、減少心血管危險(xiǎn)因素的多重優(yōu)勢，更符合糖尿病綜合管理的先進(jìn)理念，更有利于延緩和減少心血管并發(fā)癥，是一種臨床治療中很好的聯(lián)合方案。

參考文獻(xiàn)：

1.         IDF Atlas: About 415 MillionAdults Worldwide Have Diabetes-Medscape Dec 02,2015.

2.         Xu Y, Wang L, He J, et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults.[J]. JAMA. 2013,310(9):948-959.

3.         高蕾莉, 紀(jì)立農(nóng),陸菊明,等.2009～2012年我國2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調(diào)查[J].中國糖尿病雜志,2014, 22(7):594-598.

4.         Charbonnel B, Schernthaner G,Brunetti P, et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazonetherapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide ormetformin in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2005,48(6):1093-104.

5.         Hanefeld M, Pfützner A, ForstT, et al. Glycemic control and treatment failure with pioglitazone versusglibenclamide in type 2 diabetes mellitus: a 42-month, open-label,observational, primary care study[J]. Curr Med Res Opin, 2006, 22(6):1211-5.

6.         李強(qiáng). 中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議.2011.

7.         Ma J, Liu L Y, Wu P H, et al.Comparison of metformin and repaglinide monotherapy in the treatment of newonset type 2 diabetes mellitus in China.[J]. J Diabetes Res, 2014, 2014:294017.

8.         Pfützner A, Marx N, Lübben G,et al. Improvement of cardiovascular risk markers by pioglitazone isindependent from glycemic control : results from the Pioneer study[J]. J AmColl Cardiol, 2005, 45(12):1925-1931.

9.         Ji L, Hu D, Pan C, et al.Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular diseasein type 2 diabetes patients.[J]. American Journal of Medicine, 2013,126(10):11-22.

10.       趙林雙,樂嶺,戚本玲,等.二甲雙胍對高血壓合并Ⅱ型糖尿病患者降壓作用臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005, 25(1):877-879.

11.       謝成剛.吡格列酮對新發(fā)高血壓伴單純性肥胖患者血壓、血脂、胰島素水平的影響[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2007, 2(23):47-48.

12.       GroupU.P.D.S.UKprospective diabetes study (UKPDS)[J]. Diabetologia, 1991, 34(12):877-890.

13.       HongJ, Zhang Y, Lai S, et al. Effects of metformin versus glipizide oncardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary arterydisease.[J]. Diabetes Care, 2012, 36(5):1304-1311.

14.       ErdmannE, Dormandy J B, Massi-Benedetti M, et al. The effect of pioglitazone onrecurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes andprevious myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05)Study.[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(17):1772-1780.

15.       TzoulakiI, Molokhia M, Curcin V, et al. Risk of cardiovascular disease and all causemortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetesdrugs: retrospective cohort study using UK general practice researchdatabase[J]. BMJ, 2010, 340(7736):35-35.

16.       KernanW N, Viscoli C M, Furie K L, et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke orTransient Ischemic Attack[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2016, 374(14):1321.