高士廉年輕時很有器量，對文史典籍也有所涉獵，與司隸大夫薛道衡、起居舍人崔祖浚是忘年之交，因此得到公卿的贊許。但他認(rèn)為自己是北齊宗室，不宜廣交名流，于是隱居在終南山，閉門謝客。
隋煬帝大業(yè)年間，高士廉出任治禮郎。609年(大業(yè)五年)，高士廉因妹夫長孫晟病逝，便將妹妹高氏接回家中，并厚待外甥長孫無忌、甥女長孫氏。后來，高士廉發(fā)現(xiàn)李淵次子李世民才華出眾，便將甥女長孫氏嫁給他，這就是后來的文德皇后。
613年(大業(yè)九年)，兵部尚書斛斯政逃奔高句麗。高士廉因與斛斯政有交往，受到牽連，被貶為朱鳶縣主簿。高士廉半身像高士廉事母至孝，因嶺南地區(qū)瘴癘嚴(yán)重，不能帶母親同行，便將妻子鮮于氏留下，代自己奉養(yǎng)母親。他又想到妹妹沒有著落，就賣掉大住宅，買了小住宅安頓妹妹，并把剩下的錢分給母親和妹妹，自己輕裝上路。
當(dāng)時，天下大亂，朝廷詔令難以到達(dá)嶺南，交趾太守丘和便委任高士廉為司法書佐。618年(武德元年)，欽州俚帥寧長真率軍進(jìn)攻交趾。丘和打算開城投降，高士廉勸道:"寧長真兵馬雖多，但孤軍深入，肯定堅持不了多久。再說城中兵力足以抵御敵軍，為什么要投降他呢?"丘和于是任命他為行軍司馬，讓他迎擊寧長真。寧長真大敗，只身逃脫，軍隊全部投降。
后來，高士廉隨丘和依附蕭銑。621年(武德四年)，丘和、高士廉前往江陵(今湖北荊州)朝見蕭銑，途中聽聞蕭銑被唐軍主帥李孝恭擊敗，便轉(zhuǎn)而投降李孝恭。622年(武德五年)，高士廉與丘和奉表歸唐，被任命為雍州治中。當(dāng)時，李世民正擔(dān)任雍州牧，因高士廉是自己妻子的舅舅，而且素有聲望，對他非常器重。
626年(武德九年)，李世民與太子李建成矛盾加劇，高士廉與長孫無忌、侯君集等人日夜勸諫李世民，欲誅殺李建成與齊王李元吉。后來，高士廉釋放在押囚犯，發(fā)給他們武器，并與他們趕到芳林門，配合李世民發(fā)動玄武門之變。李世民被立為太子后，任命高士廉為太子右庶子。
627年(貞觀元年)，高士廉升任侍中，封義興郡公。后來，黃門侍郎王珪將密奏托付給高士廉，讓他呈遞給唐太宗。高士廉卻將密奏扣下，因此獲罪，被貶為安州都督，后調(diào)任益州大都督府長史。
當(dāng)時，蜀地民俗輕薄，百姓都害怕鬼怪而厭惡病人，對病情危重的父母，大多不親自伺候，用棍棒挑著食物，遠(yuǎn)遠(yuǎn)地遞給他吃。高士廉到任后，因勢誘導(dǎo)，使得風(fēng)俗得以改觀。
高士廉還在秦時李冰疏浚的汶江之外，又挖掘一條新渠，讓蜀地百姓大獲其利。此外，他又用空閑時間組織詩文辭賦之會，還讓儒生研討儒家經(jīng)典，勉勵青年學(xué)生，以致蜀中蓬勃辦學(xué)。
631年(貞觀五年)，高士廉回朝，任吏部尚書，進(jìn)封許國公。高士廉善于鑒別人才，又熟悉門閥之事，凡是他任用的官員，無不稱職。635年(貞觀九年)，唐高祖駕崩。高士廉以代司空之職，負(fù)責(zé)皇陵事宜，不久加封特進(jìn)、上柱國。
當(dāng)時，山東士族性好矜夸，雖已沒落，仍依仗祖輩地位，嫁女之時多要聘禮。太宗認(rèn)為此事有傷教化，遂命高士廉與御史大夫韋挺、中書侍郎岑文本、禮部侍郎令狐德棻等人刊正姓氏，編撰《氏族志》一百卷。《氏族志》編修完成后，高士廉被加封為同中書門下三品。
638年(貞觀十二年)，高士廉以佐命之功，封申國公，世襲申州刺史。不久，高士廉升任尚書右仆射，后代理太子少師，主管選用官吏之事。642年(貞觀十六年)，高士廉加授開府儀同三司。
643年(貞觀十七年)，唐太宗將高士廉的畫像掛在凌煙閣上。不久，高士廉上表請求致仕。唐太宗免去高士廉尚書右仆射之職，讓他以開府儀同三司的身份代行中書門下職務(wù)。645年(貞觀十九年)，唐太宗東征高句麗，讓皇太子李治監(jiān)國，留守定州。高士廉被任命為太子太傅，主持朝政。
《舊唐書·卷六十五·列傳第十五》
《新唐書·卷九十五·列傳第二十》
《資治通鑒·卷一百八十五·唐紀(jì)一》
《資治通鑒·卷一百八十九·唐紀(jì)五》
《資治通鑒·卷一百九十·唐紀(jì)六》
《資治通鑒·卷一百九十一·唐紀(jì)七》
《資治通鑒·卷一百九十二·唐紀(jì)八》
《資治通鑒·卷一百九十五·唐紀(jì)十一》
《資治通鑒·卷一百九十六·唐紀(jì)十二》
《資治通鑒·卷一百九十七·唐紀(jì)十三》
《資治通鑒·卷一百九十八·唐紀(jì)十四》
《貞觀之治》崔可法飾演高士廉2006年電視劇《貞觀之治》，崔可法飾 高士廉
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